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| エイリアス | SKP2、FBL1、FBXL1、FLB1、p45、S 期キナーゼ関連タンパク質 2、E3 ユビキチンタンパク質リガーゼ、S 期キナーゼ関連タンパク質 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：601436; MGI : 1351663;ホモロジーン: 55942;ジーンカード：SKP2; OMA :SKP2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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S期キナーゼ関連タンパク質2は、ヒトではSKP2遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6]
構造と機能
Skp2 は合計 424 残基から成り、約 40アミノ酸の F ボックスドメインは 94-140 の位置で N 末端領域に近い位置にあり、C 末端領域は 10 個のロイシンリッチリピート(LRR) からなる凹面を形成しています。[7] F ボックスタンパク質は、ユビキチンタンパク質リガーゼ複合体SCF ( SKP1 -カリン- F ボックス)の 4 つのサブユニットの 1 つを構成し、多くの場合 (常にではありませんが)リン酸化依存的に基質を認識します。この SCF 複合体では、Skp2 が基質認識因子として機能します。[8] [9] [10]
Fボックスドメイン
F ボックスタンパク質は、 WD40 リピートドメインを含む Fbxws、ロイシンリッチリピートを含む Fbxls 、および異なるタンパク質間相互作用モジュールまたは認識可能なモチーフを含まない Fbxos の 3 つのクラスに分類されます。[11]この遺伝子によってコードされるタンパク質は、Fbxls クラスに属します。F ボックスに加えて、このタンパク質には 10 個のタンデムロイシンリッチリピートが含まれます。この遺伝子の選択的スプライシングにより、異なるアイソフォームをコードする 2 つの転写バリアントが生成されます。10 番目の LRR の後、約 30 残基の C 末端テールが最初の LRR に向かって戻り、LRR によって形成された凹面内に基質を固定するのに役立つ可能性のある「安全ベルト」と呼ばれるものを形成します。[12]
Skp2はサイクリンA - CDK2S 期 キナーゼと安定した複合体を形成します。主にS期、G2期、 M期初期にリン酸化サイクリン依存性キナーゼ阻害剤1B（CDKN1B 、 p27またはKIP1とも呼ばれる）を認識し、分解を促進します。[13] [14]
Skp2を介したp27の分解には補助タンパク質CKS1Bが必要である。[15] [16] p27の早期分解を防ぐために、Skp2のユビキチン化を媒介するAPC/C Cdh1ユビキチンリガーゼにより、G1初期から中期にかけてSkp2レベルは低く保たれる。[17] [18]
Skp2のSer64と、それほどではないがSer72のリン酸化は、APC/C Cdh1との結合を防ぐことでSkp2の安定化に寄与する。しかし、これらの残基のSkp2リン酸化は、Skp2の細胞内局在や活性SCFユビキチンリガーゼへのSkp2の組み立てには不要である。[19] [20] [21] [22] [23]
細胞周期制御における役割
細胞周期の進行は、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）と、それらのサイクリンおよびCDK阻害剤（CKI）との相互作用によって厳密に制御されています。これらのシグナルの相対量は、周期的なタンパク質分解により、細胞周期の各段階で変動します。[24]ユビキチン-プロテアソーム系は、これらの有糸分裂調節タンパク質の分解を仲介し、それらの細胞内濃度を制御します。[25] [26]これらのタンパク質と他のタンパク質は、E1（ユビキチン活性化酵素）、多数あるE2（ユビキチン結合酵素）のうちの1つ、および多数あるE3ユビキチンリガーゼのうちの1つという3つの酵素の連続的な作用からプロテアソームによって認識され、分解されます。[27]ユビキチン化の特異性はE3リガーゼによって提供され、これらのリガーゼは標的基質と物理的に相互作用します。 Skp2はSCFSkp2複合体の基質リクルート成分であり、p27やp21などの細胞周期制御要素を標的とする。[28] [29] [30]ここで、SKP2はp21とp27の両方との二重の負のフィードバックループに関与しており、細胞周期の進入とG1/S遷移を制御する。[31] [32]
臨床的意義
Skp2は細胞系でがん遺伝子として作用し[33]、リンパ腫の発症に原因的に関わる確立されたプロトオンコ遺伝子である。[34]がん発症に関与する最も重要なCDK阻害剤の1つはp27Kip1であり、これは主にサイクリンE-CDK2複合体（および程度は低いがサイクリンD-CDK4複合体）の阻害に関与している。[35] p27Kip1のレベルは（他のすべてのCKIと同様に）、細胞が細胞周期から抜け出したり再び入ったりするときに上昇したり下降したりするが、これらのレベルは転写レベルで調節されるのではなく、SCFSkp2複合体がp27Kip1を認識し、プロテアソームシステムで破壊のためにタグ付けする働きによって調節される。[24]細胞がG0期に入ると、Skp2のレベルが減少することでp27Kip1が増加し、Skp2とp27Kip1の間には明らかな逆相関関係が生じることが示されています。 [17] Skp2が癌において重要な役割を果たしており、癌関連の薬剤耐性にも関与していることを強く示唆する強力な証拠が蓄積されています。[36]
過剰発現
Skp2 の過剰発現は、ヒトの癌の進行および転移において頻繁に観察されており、証拠は Skp2 が in vitro および in vivo の両方で癌原性の役割を果たしていることを示唆している。[8] Skp2 の過剰発現は、リンパ腫、[37]前立腺癌、[ 38]黒色腫、 [39]鼻咽頭癌、[40] [41]膵臓癌、[42]および乳癌で確認されている。[43] [44]さらに、Skp2 の過剰発現は乳癌の予後不良と相関している。[45] [46]予想どおり、Skp2 の過剰発現は異種移植腫瘍モデルにおいて増殖および腫瘍形成を促進する。[47]この事実をさらに進めると、Skp2 の不活性化は、驚くべきことに in vivo での癌発生状態でのみ観察される大規模な細胞老化および/またはアポトーシス反応を誘発することにより、癌の発達を大幅に制限する。[48]この反応はp19Arf/p53に依存しないがp27に依存して誘発される。[48]
Skp2ノックアウトマウスモデルを用いて、複数のグループが、PTEN、ARF、pRB不活性化、Her2/Neu過剰発現など、さまざまな腫瘍促進条件においてSkp2が癌の発達に必要であることを示した。[49]
遺伝学的アプローチにより、Skp2欠損はp53非依存性細胞老化を誘導し、Aktを介した好気性解糖を阻害することで、複数のマウスモデルで癌の発生を阻害することが実証されている。Skp2によるAkt活性化は好気性解糖と関連しており、Skp2欠損はAkt活性化、Glut1発現、およびグルコース取り込みを阻害し、それによって癌の発生を促進する。[50]
臨床標的としての可能性
Skp2 は、SCF 複合体を破壊すると p27 レベルが上昇し、異常な細胞増殖が抑制されるため、がん治療開発における新しい魅力的なターゲットとして大きな関心を集めています。Skp2 は酵素ですが、その機能には SCF 複合体の他のメンバーの集合が必要です。Skp2 は SCF 複合体の律速成分であるため、効果的な阻害剤はSkp2 と SCF 複合体の他のメンバーとの界面に焦点を合わせる必要がありますが、これは従来の酵素阻害よりもはるかに困難です。Skp2 とその基質p27の結合部位の小分子阻害剤が発見されており、これらの阻害剤は Skp2 依存的に p27 の蓄積を誘導し、細胞周期停止を促進します。[51]もう一つの最近の発見は、Skp1/Skp2インターフェースの阻害剤であり、その結果、p27レベルの回復、生存の抑制、p53非依存性老化の誘発、複数の動物モデルでの強力な抗腫瘍活性の発現、およびAkt媒介解糖系への影響が見出された。[52] Skp2はpten欠損癌の潜在的な標的である。[48]
インタラクション
SKP2 は以下と相互作用することが示されています:
- CCNA2、[53] [54]
- CDK2、[53] [54] [55]
- CDKN1A [56]
- CDKN1B [15] [57] [58]
- CKS1B、[15] [16] [57] [59] [60]
- CDT1 , [61]
- CUL1 [9] [54] [61] [62] [63] [64]
- E2F1 , [54]
- ORC1L、[65]および
- SKP1A。[62] [66] [67] [68] [69]
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