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| エイリアス | CASP9、APAF-3、APAF3、ICE-LAP6、MCH6、PPP1R56、カスパーゼ9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602234; MGI : 1277950;ホモロジーン：31024;ジーンカード：CASP9; OMA :CASP9 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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カスパーゼ9は、ヒトではCASP9遺伝子によってコードされる酵素です。これはイニシエーターカスパーゼであり、[5]多くの組織で見られるアポトーシス経路に不可欠です。[6]カスパーゼ9ホモログは、 Mus musculusやPan troglodytesなど、存在が知られているすべての哺乳類で特定されています。[7]
カスパーゼ9は、アポトーシスとサイトカインシグナル伝達に関与するシステイン-アスパラギン酸プロテアーゼであるカスパーゼファミリーに属します。[8]アポトーシスシグナルは、ミトコンドリアからのシトクロムcの放出とapaf-1（アポトーソーム）の活性化を引き起こし、その後、カスパーゼ9のプロ酵素を活性二量体型に切断します。 [6]この酵素の調節は、アロステリック阻害剤によるリン酸化を介して行われ、二量体化を阻害し、構造変化を引き起こします。[8]
カスパーゼ9の正しい機能はアポトーシスに必要であり、中枢神経系の正常な発達につながります。[8]カスパーゼ9には、アポトーシスでの役割とは関係のない、複数の追加の細胞機能があります。カスパーゼ9の非アポトーシスの役割には、ネクロトーシス、細胞分化、自然免疫応答、感覚ニューロンの成熟、ミトコンドリアの恒常性、皮質脊髄回路の組織化、および虚血性血管障害の調節が含まれます。[9]正しく機能しないと、異常な組織の発達が起こり、機能異常、疾患、および早死につながる可能性があります。[8]カスパーゼ9機能喪失変異は、免疫不全/リンパ増殖、神経管欠損、およびリ・フラウメニ様症候群と関連付けられています。カスパーゼ9活性の上昇は、筋萎縮性側索硬化症、網膜剥離、スローチャネル症候群の進行、その他さまざまな神経疾患、自己免疫疾患、心血管疾患に関与していることが示唆されている。[9]
カスパーゼ9の異なるタンパク質アイソフォームは選択的スプライシングによって生成される。[10]
構造
他のカスパーゼと同様に、カスパーゼ9にはN末端プロドメイン、大サブユニット、小サブユニットの3つのドメインがあります。[8] N末端プロドメインはロングプロドメインとも呼ばれ、カスパーゼ活性化ドメイン（CARD）モチーフが含まれています。[11]プロドメインはリンカーループによって触媒ドメインにリンクされています。[12]
カスパーゼ9モノマーは1つの大きなサブユニットと1つの小さなサブユニットから構成され、両方とも触媒ドメインを構成している。[13]他のカスパーゼで通常保存されている活性部位モチーフQACRGとは異なり、カスパーゼ9はQACGGモチーフを持っている。[14] [12]
二量体化すると、カスパーゼ9は各二量体内に2つの異なる活性部位構造を持つ。[13] 1つの部位は他のカスパーゼの触媒部位によく似ているが、もう1つには「活性化ループ」がないため、その特定の活性部位の触媒機構が破壊される。[13]活性部位の周囲の表面ループは短く、基質結合溝がより開いているため、基質特異性が広くなる。[15]カスパーゼ9の活性部位内では、触媒活性が生じるために、特定のアミノ酸が適切な位置に存在する必要がある。位置P1のアミノ酸Aspは必須であり、位置P2のアミノ酸Hisが優先される。[16]
ローカリゼーション
細胞内では、ヒトのカスパーゼ9はミトコンドリア、細胞質、核に存在します。[17]
タンパク質発現
ヒトのカスパーゼ9は胎児と成人の組織で発現している。[14] [12]カスパーゼ9の組織発現は普遍的であり、最も高い発現は脳と心臓で見られ、特に成人の発達段階では心臓の筋肉細胞で見られる。[18]肝臓、膵臓、骨格筋はこの酵素を中程度のレベルで発現しており、他のすべての組織はカスパーゼ9を低レベルで発現している。[18]
機構
活性カスパーゼ9は切断によって開始カスパーゼとして働き、下流の死刑執行カスパーゼを活性化し、アポトーシスを開始します。[19]活性化されると、カスパーゼ9はカスパーゼ3、6、7を切断し、それらが他のいくつかの細胞標的を切断するカスパーゼカスケードを開始します。[8]
カスパーゼ9が不活性な場合、それはモノマーの形でチモーゲンとして細胞質に存在します。 [13] [20]その後、カスパーゼ9のCARDを認識し、apaf-1のCARDによってリクルートされ活性化されます。[21]
処理
活性化が起こる前に、カスパーゼ-9は処理されなければならない。[22]最初、カスパーゼ-9は不活性な単鎖酵素原として作られる。[22]アポトーソームがプロカスパーゼ-9に結合すると、APAF-1が酵素原の自己タンパク質分解処理を助けるため、処理が行われる。[22]処理されたカスパーゼ-9はアポトーソーム複合体に結合したまま、ホロ酵素を形成する。[23]
アクティベーション
活性化はカスパーゼ 9 が二量体化すると起こりますが、これには 2 つの異なる方法があります。
- カスパーゼ9は、アポトーソーム（apaf-1 ）に結合すると自己活性化され、アポトーソームはプロカスパーゼ9の前駆体分子をオリゴマー化する。[17]
- すでに活性化されたカスパーゼはカスパーゼ9を切断し、その二量体化を引き起こす可能性がある。[24]
触媒活性
カスパーゼ9は、Leu-Gly-His-Asp-(cut)-Xという優先切断配列を持つ。[16]
規制
カスパーゼ9の負の制御はリン酸化によって起こる。[8]これはセリン-196のセリン-スレオニンキナーゼであるAktによって行われ、カスパーゼ9の活性化とプロテアーゼ活性を阻害し、カスパーゼ9を抑制し、アポトーシスをさらに活性化する。 [25]セリン-196のリン酸化部位は触媒部位から遠いため、Aktはカスパーゼ9のアロステリック阻害剤として機能する。 [25]この阻害剤はカスパーゼ9の二量体化に影響を及ぼし、カスパーゼ9の基質結合溝に影響を及ぼす構造変化を引き起こす。[25]
Aktは体外で処理済みおよび未処理のカスパーゼ9の両方に作用することができ、処理済みカスパーゼ9のリン酸化は大サブユニット上で起こる。[26]
欠陥と突然変異
カスパーゼ9の欠乏は脳とその発達に大きな影響を与えます。[27]このカスパーゼの変異や欠乏は他のカスパーゼと比較して有害です。[27]カスパーゼ9がアポトーシスで果たす開始役割が、非定型カスパーゼ9を持つ人に見られる重篤な影響の原因です。
カスパーゼ9が不十分なマウスは、影響を受けた、または異常な脳の主な表現型を示します。 [8]アポトーシスの減少による脳の拡大は、余分なニューロンの増加をもたらし、カスパーゼ9欠損マウスに見られる表現型の一例です。[28]カスパーゼ9をホモ接合で持たないマウスは、大脳の異常な発達の結果として周産期に死亡します。[8]
ヒトでは、カスパーゼ9の発現は組織ごとに異なり、そのレベルの違いは生理学的役割を果たしている。[28]カスパーゼ9の量が少ないと、がんやアルツハイマー病などの神経変性疾患を引き起こす。[28]カスパーゼ9の一塩基多型（SNP）レベルおよび全遺伝子レベルでのさらなる変化は、非ホジキンリンパ腫に関連する生殖細胞系列変異を引き起こす可能性がある。[29]カスパーゼ9のプロモーターにおける特定の多型は、カスパーゼ9の発現率を高め、肺がんのリスクを高める可能性がある。[30]
臨床的意義
カスパーゼ9の異常なレベルや機能の影響は臨床の世界に影響を及ぼします。カスパーゼ9が脳に与える影響は、この酵素が神経障害の発達経路に関与している可能性があるため、特に脳に関連する疾患に対する標的療法による阻害の将来的な研究につながる可能性があります。[8]
カスパーゼの導入は医学的な利点もあるかもしれない。[19]移植片対宿主病の文脈では、カスパーゼ-9は誘導スイッチとして導入することができる。[31]小分子が存在すると、それは二量体化してアポトーシスを引き起こし、リンパ球を排除する。[31]
キャス9
iCasp9（誘導性カスパーゼ-9）は、キメラ抗原受容体T細胞（CAR T細胞）の制御システムの一種です。CAR T細胞は、腫瘍細胞に対して細胞毒性を示す遺伝子組み換えT細胞です。CAR T細胞はB細胞悪性腫瘍の治療に効果的であることが証明されています。しかし、CAR T細胞は毒性をもたらすため、細胞とその標的に対するユーザー制御が重要です。[32] CAR T細胞を制御するさまざまな方法の1つは、薬物制御合成システムを使用することです。iCasp9は、カスパーゼ-9を改変し、FK506結合タンパク質と融合することによって作成されました。[32] iCasp9は、誘導性自殺遺伝子としてCAR T細胞に追加できます。[33]
CAR T細胞による治療で重篤な副作用が起こった場合、iCasp9を使用して治療を中止することができます。ラパマイシンなどの小分子薬を投与すると、薬がFK506ドメインに結合します。[33]これにより、カスパーゼ9の発現が誘導され、CAR T細胞の細胞死が引き起こされます。[33]
代替トランスクリプト
選択的スプライシングを通じて、4 つの異なるカスパーゼ 9 変異体が生成されます。
カスパーゼ-9α (9L)
この変異体は参照配列として使用され、完全なシステインプロテアーゼ活性を有する。[11] [34]
カスパーゼ-9β（9S）
アイソフォーム2にはエクソン3、4、5、6が含まれず、アミノ酸140-289が欠落しています。[11] [34]カスパーゼ-9Sには中心触媒ドメインがないため、アポトーソームに付着してカスパーゼ-9αの阻害剤として機能し、カスパーゼ酵素カスケードとアポトーシスを抑制します。[11] [35]カスパーゼ-9βは内因性優性負性アイソフォームと呼ばれます。
カスパーゼ-9γ
この変異体ではアミノ酸155-416が欠落しており、アミノ酸152-154についてはAYI配列がTVLに変更されている。[34]
アイソフォーム4
参照配列と比較すると、アミノ酸1-83が欠落している。[34]
インタラクション
カスパーゼ 9 は以下と相互作用することが示されています:
参照
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外部リンク
- ペプチダーゼとその阻害剤に関するMEROPSオンラインデータベース: C14.010 [永久リンク切れ ]
