Loading article…
| 翻訳 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | F2RL1、GPR11、PAR2、プロテアーゼ活性化受容体2、F2R様トリプシン受容体1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600933; MGI : 101910;ホモロジーン: 21087;ジーンカード：F2RL1; OMA :F2RL1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
プロテアーゼ活性化受容体2（PAR2）は、 凝固因子II（トロンビン）受容体様1（F2RL1）またはGタンパク質共役受容体11（GPR11）としても知られ、ヒトではF2RL1遺伝子によってコードされるタンパク質です。PAR2は炎症反応、[5]肥満、[6]代謝、[7]癌[8] [9]を調節し、感染中に生成されるタンパク質分解酵素のセンサーとして機能します。[10]ヒトでは、PAR2は表皮ケラチノサイトの顆粒層に存在します。機能的なPAR2は、好酸球、好中球、単球、マクロファージ、樹状細胞、肥満細胞、T細胞などのいくつかの免疫細胞によっても発現されています。[11]
遺伝子
F2RL1遺伝子は2つのエクソンを含み、ヒトの組織で広く発現している。予測されるタンパク質配列はマウス受容体配列と83％同一である。[12]
活性化のメカニズム
PAR2 は、グアノシンヌクレオチド結合タンパク質に結合する7 回膜貫通型受容体の大きなファミリーのメンバーです。PAR2 は、プロテアーゼ活性化受容体ファミリーのメンバーでもあります。PAR2 は、いくつかの異なる内因性および外因性プロテアーゼによって活性化されます。PAR2 は、アルギニンとセリンの間の細胞外アミノ末端のタンパク質分解切断によって活性化されます。[13]新たに露出したN 末端は、細胞外ループ 2 (ECL2) の保存領域に結合して受容体を活性化する、連結活性化リガンドとして機能します。[5]これらの受容体は、連結リガンドの最後のアミノ酸を模倣する外因性ペプチド配列によって、または[14]シグナル伝達に関連しない切断部位での他のプロテアーゼによって、非タンパク質分解的に活性化される可能性があり、その結果、受容体はプロテアーゼのさらなる露出に対して無反応になる可能性があります。[5]トリプシンは、炎症性シグナル伝達を開始する主要なPAR2切断プロテアーゼです。高濃度のトロンビンでもPAR2を切断できることがわかっています。[15]もう一つのPAR2切断プロテアーゼはトリプターゼで、これは肥満細胞の主なプロテアーゼであり、PAR2タンパク質分解切断によってカルシウムシグナル伝達と増殖を誘導します。[16] PARは、さまざまな炎症および腫瘍形成プロセスに関連するカリクレインの基質として特定されています。PAR2の場合、特にカリクレイン-4、-5、-6 a -14について言えば。[17] PAR2は、疾患において TLR4 [18]および上皮成長因子受容体[19]をトランス活性化することが知られています。
関数
さまざまな細胞や組織におけるPAR2の機能解明に関する研究は数多く行われている。[20]ヒトの気道および肺実質の場合、PAR2は線維芽細胞の増殖の増加[21]とIL‐6、IL‐8、PGE2、Ca2+レベルの上昇に関与している。[22]マウスでは血管拡張に関与している。[23] PAR1とともに、その調節異常は癌細胞の移動と分化のプロセスにも関与している。[24]
作動薬と拮抗薬
PAR2に対する強力かつ選択的な小分子 作動薬および拮抗薬が発見されている。[25] [26] [27]
PAR2では機能選択性が生じ、いくつかのプロテアーゼがPAR2を異なる部位で切断し、偏ったシグナル伝達を引き起こす。[28]合成小分子リガンドも偏ったシグナル伝達を調節し、異なる機能的応答を引き起こす。[29]
これまでにPAR2は2つの異なる拮抗リガンドと共結晶化されているが[30] 、 PAR2のアゴニスト結合状態モデル（内因性リガンドSLIGKVを含む）は、突然変異誘発と構造に基づく薬物設計を通じて決定されている[31]。
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000164251 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000021678 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ abc Heuberger DM、Schuepbach RA (2019-03-29). 「プロテアーゼ活性化受容体（PAR）：PAR駆動型炎症性疾患における作用機序と潜在的治療調節因子」.血栓症ジャーナル. 17 (1): 4. doi : 10.1186/s12959-019-0194-8 . PMC 6440139. PMID 30976204 .
テキストはこのソースからコピーされたもので、Creative Commons Attribution 4.0 International License に基づいて利用可能です。
- ^ Lim J, Iyer A, Liu L, Suen JY, Lohman RJ, Seow V, et al. (2013年12月). 「PAR2発現と相関する食事誘発性肥満、脂肪炎症、代謝機能障害はPAR2拮抗作用によって軽減される」FASEBジャーナル. 27 (12): 4757– 67. doi : 10.1096/fj.13-232702 . PMID 23964081. S2CID 30116494.
- ^ Badeanlou L、Furlan-Freguia C、Yang G 、 Ruf W、Samad F（2011年10月）。「組織因子プロテアーゼ活性化受容体2シグナル伝達は食事誘発性肥満と脂肪炎症を促進する」。Nature Medicine。17（ 11 ）： 1490–7。doi ：10.1038 /nm.2461。PMC 3210891。PMID 22019885。
- ^ Sébert M、Sola-Tapias N、Mas E、Barreau F、Ferrand A (2019)。「腸管におけるプロテアーゼ活性化受容体：炎症とがんに焦点を当てる」。Frontiers in Endocrinology . 10 : 717. doi : 10.3389/fendo.2019.00717 . PMC 6821688 . PMID 31708870。
- ^ Jiang Y、Lim J、Wu KC、Xu W、Suen JY、Fairlie DP（2020年11月）。「PAR2は3つのシグナル伝達経路を融合してEGFRをトランス活性化することで卵巣がん細胞の運動性を誘導する」。British Journal of Pharmacology。178 （4）：913–932。doi ： 10.1111 /bph.15332。PMID 33226635。S2CID 227135487 。
- ^ Lee SE、Jeong SK、Lee SH (2010年11月)。 「アトピー性皮膚炎の病因におけるプロテアーゼおよびプロテアーゼ活性化受容体2シグナル伝達」。延世医学雑誌。51 ( 6 ): 808–22。doi :10.3349/ ymj.2010.51.6.808。PMC 2995962。PMID 20879045。
- ^ Rattenholl A 、Steinhoff M (2008 年 9 月)。「皮膚のプロテアーゼ活性化受容体 2: 健康時と疾患時の受容体発現、活性化、機能」。Drug News & Perspectives。21 ( 7): 369– 81。doi :10.1358/dnp.2008.21.7.1255294。PMID 19259550 。
- ^ 「Entrez Gene: F2RL1 凝固因子 II (トロンビン) 受容体様 1」。
- ^ Guenther F, Melzig MF (2015年12月). 「プロテアーゼ活性化受容体とその生物学的役割 - 皮膚の炎症に焦点を当てて」. The Journal of Pharmacy and Pharmacology . 67 (12): 1623–33 . doi : 10.1111/jphp.12447 . PMID 26709036. S2CID 26064678.
- ^ Kawabata A, Kanke T, Yonezawa D, Ishiki T, Saka M, Kabeya M, et al. (2004年6月). 「プロテアーゼ活性化受容体2に対する強力かつ代謝的に安定したアゴニスト：in vitroおよびin vivoでの複数のアッセイシステムでの活性評価」The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 309 (3): 1098– 107. doi :10.1124/jpet.103.061010. PMID 14976227. S2CID 10806872.
- ^ Mihara K, Ramachandran R, Saifeddine M, Hansen KK, Renaux B, Polley D, et al. (2016年5月). 「トロンビンによるプロテアーゼ活性化受容体2の直接活性化：トロンビンシグナル伝達のもう一つの標的」.分子薬理学. 89 (5): 606– 14. doi : 10.1124/mol.115.102723 . PMID 26957205. S2CID 24834327.
- ^ Akers IA、Parsons M、Hill MR、Hollenberg MD、Sanjar S、Laurent GJ、McAnulty RJ (2000 年 1 月)。「マスト細胞トリプターゼはプロテアーゼ活性化受容体 2 を介してヒト肺線維芽細胞の増殖を刺激する」。American Journal of Physiology 。肺細胞および分子生理学。278 (1): L193-201。doi :10.1152/ajplung.2000.278.1.l193。PMID 10645907。S2CID 31697946 。
- ^ Caliendo G、Santagada V、Perissutti E、Severino B、Fiorino F、Frecentese F、Juliano L（2012年8月）。「カリクレインプロテアーゼ活性化受容体（PAR）軸：医薬品開発の魅力的なターゲット」。Journal of Medicinal Chemistry。55 （ 15）：6669–86。doi：10.1021/ jm300407t。PMID 22607152 。
- ^ Rayees S、Rochford I、 Joshi JC、Joshi B、Banerjee S、Mehta D (2020)。「マクロファージTLR4およびPAR2シグナル伝達：血管炎症性損傷および修復の制御における役割」。免疫 学のフロンティア。11 ：2091。doi ：10.3389/ fimmu.2020.02091。PMC 7530636。PMID 33072072。
- ^ Jiang Y、Lim J、Wu KC、Xu W、Suen JY、Fairlie DP（2020年11月）。「PAR2は3つのシグナル伝達経路を融合してEGFRをトランス活性化することで卵巣がん細胞の運動性を誘導する」。British Journal of Pharmacology。178 （4）：913–932。doi ： 10.1111 /bph.15332。PMID 33226635。S2CID 227135487 。
- ^ Guenther F, Melzig MF (2015年12月). 「プロテアーゼ活性化受容体とその生物学的役割 - 皮膚の炎症に焦点を当てて」. The Journal of Pharmacy and Pharmacology . 67 (12): 1623–33 . doi : 10.1111/jphp.12447 . PMID 26709036. S2CID 26064678.
- ^ Akers IA、Parsons M、Hill MR、Hollenberg MD、Sanjar S、Laurent GJ、McAnulty RJ (2000 年 1 月)。「マスト細胞トリプターゼはプロテアーゼ活性化受容体 2 を介してヒト肺線維芽細胞の増殖を刺激する」。American Journal of Physiology 。肺細胞および分子生理学。278 (1): L193-201。doi :10.1152/ajplung.2000.278.1.l193。PMID 10645907。S2CID 31697946 。
- ^ Asokananthan N、Graham PT、Fink J、Knight DA、Bakker AJ、McWilliam AS、他 (2002 年 4 月)。「プロテアーゼ活性化受容体 (PAR)-1、PAR-2、PAR-4 の活性化は、ヒト呼吸器上皮細胞からの IL-6、IL-8、プロスタグランジン E2 の放出を刺激する」。Journal of Immunology。168 ( 7 ) : 3577– 85。doi : 10.4049/jimmunol.168.7.3577。PMID 11907122。
- ^ Hennessey JC、 McGuire JJ (2013-02-07)。「ヘテロ接合性 par2 ノックアウトマウスにおけるプロテアーゼ活性化受容体 2 アゴニストの血管拡張効果の減弱」。PLOS ONE。8 ( 2 ): e55965。Bibcode : 2013PLoSO ... 855965H。doi : 10.1371/ journal.pone.0055965。PMC 3567012。PMID 23409098。
- ^ Bar-Shavit R、Maoz M、Kancharla A、Jaber M、Agranovich D、Grisaru-Granovsky S、Uziely B (2016)。「がんにおけるプロテアーゼ活性化受容体（PAR）」。 Gタンパク質共役受容体 -シグナル伝達、輸送、および制御。細胞生物学の方法。第132巻。pp. 341– 58。doi : 10.1016/bs.mcb.2015.11.006。ISBN 9780128035955. PMID 26928551。
- ^ Gardell LR、Ma JN、Seitzberg JG、Knapp AE、Schiffer HH、Tabatabaei A、et al. (2008 年 12 月)。「新規小分子プロテアーゼ活性化受容体 2 アゴニストの同定と特性評価」。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics。327 (3): 799– 808。doi : 10.1124 / jpet.108.142570。PMID 18768780。S2CID 3246903。
- ^ Barry GD、Suen JY、Le GT、Cotterell A、Reid RC、Fairlie DP (2010 年 10 月)。「ヒトプロテアーゼ活性化受容体 2 に対する新規アゴニストおよびアンタゴニスト」。Journal of Medicinal Chemistry。53 ( 20): 7428– 40。doi :10.1021/jm100984y。PMID 20873792 。
- ^ Yau MK, Liu L, Suen JY, Lim J, Lohman RJ, Jiang Y, et al. (2016年12月). 「GB88由来のPAR2モジュレーター」. ACS Medicinal Chemistry Letters . 7 (12): 1179– 1184. doi :10.1021/acsmedchemlett.6b00306. PMC 5150695. PMID 27994760 .
- ^ Zhao P, Metcalf M, Bunnett NW (2014). 「プロテアーゼ活性化受容体の偏ったシグナル伝達」. Frontiers in Endocrinology . 5:67 . doi : 10.3389 /fendo.2014.00067 . PMC 4026716. PMID 24860547.
- ^ Jiang Y, Yau MK, Kok WM, Lim J, Wu KC, Liu L, et al. (2017年5月). 「プロテアーゼ活性化受容体2のアゴニストによるバイアスシグナル伝達」(PDF) . ACS Chemical Biology . 12 (5): 1217– 1226. doi :10.1021/acschembio.6b01088. PMID 28169521.
- ^ Cheng RK, Fiez-Vandal C, Schlenker O, Edman K, Aggeler B, Brown DG, et al. (2017年5月). 「プロテアーゼ活性化受容体2のアロステリック調節の構造的洞察」. Nature . 545 (7652): 112– 115. Bibcode :2017Natur.545..112C. doi :10.1038/nature22309. PMID 28445455. S2CID 4461925.
- ^ Kennedy AJ、Ballante F、Johansson JR、Milligan G、Sundström L、Nordqvist A、Carlsson J (2018年11月)。「突然変異誘発と計算モデル化によるプロテアーゼ活性化受容体2へのアゴニスト結合の構造特性評価」ACS Pharmacology & Translational Science。1 ( 2): 119– 133。doi : 10.1021 / acsptsci.8b00019。PMC 7088944。PMID 32219208。
さらに読む
- Kunzelmann K, Schreiber R, König J, Mall M (2003). 「結腸と気道におけるプロテアーゼ活性化受容体 (PAR2) によるイオン輸送」.細胞生化学と生物物理学. 36 ( 2– 3): 209– 14. doi :10.1385/CBB:36:2-3:209. PMID 12139406. S2CID 5801308.
- 川端 明 (2002 年 7 月)。「PAR- 2 : 胃粘膜の構造、機能、およびヒト疾患との関連性」。 分子医学における専門家レビュー。4 (16): 1– 17。doi : 10.1017 /S1462399402004799。PMID 14585156。S2CID 1485391 。
- Bushell T (2007 年 5 月) 。「炎症関連 CNS 障害の治療における新しいターゲットとしてのプロテアーゼ活性化受容体 2 の出現」。The Journal of Physiology。581 ( Pt 1): 7– 16。doi :10.1113/ jphysiol.2007.129577。PMC 2075212。PMID 17347265。
- Nystedt S、Emilsson K、Larsson AK、Strömbeck B、Sundelin J (1995 年 8 月)。「ヒトプロテアーゼ活性化受容体 2 をコードする遺伝子の分子クローニングと機能的発現」。European Journal of Biochemistry。232 ( 1 ): 84– 9。doi : 10.1111/ j.1432-1033.1995.tb20784.x。PMID 7556175 。
- Santulli RJ、Derian CK、Darrow AL、Tomko KA、Eckardt AJ、Seiberg M、他 (1995 年 9 月)。「ヒトケラチノサイトにおけるトロンビン受容体とは異なるプロテアーゼ活性化受容体の存在を示す証拠」。米国科学アカデミー紀要。92 (20): 9151–5。Bibcode : 1995PNAS... 92.9151S。doi : 10.1073 / pnas.92.20.9151。PMC 40942。PMID 7568091 。
- Nystedt S、Emilsson K、Wahlestedt C、Sundelin J (1994 年 9 月)。「潜在的プロテアーゼ活性化受容体の分子クローニング」。米国科学アカデミー紀要。91 (20): 9208–12。Bibcode : 1994PNAS ...91.9208N。doi : 10.1073 / pnas.91.20.9208。PMC 44781。PMID 7937743。
- Mirza H、Yatsula V、Bahou WF (1996 年 4 月)。「タンパク質分解酵素活性化受容体 2 (PAR-2) はヒト血管内皮細胞における分裂促進反応を媒介する」。The Journal of Clinical Investigation。97 ( 7 ): 1705–14。doi : 10.1172/JCI118597。PMC 507235。PMID 8601636。
- Bohm SK、Kong W、Bromme D、Smeekens SP、Anderson DC、Connolly A、他 (1996 年 3 月)。「ヒトプロテアーゼ活性化受容体 2 の分子クローニング、発現および潜在的機能」。The Biochemical Journal。314 ( Pt 3) (3): 1009– 16。doi : 10.1042/ bj3141009。PMC 1217107。PMID 8615752 。
- Böhm SK、Khitin LM、Grady EF、Aponte G、Payan DG、Bunnett NW (1996 年 9 月)。「プロテアーゼ活性化受容体 2 の脱感作および再感作のメカニズム」。The Journal of Biological Chemistry。271 ( 36): 22003– 16。doi : 10.1074/ jbc.271.36.22003。PMID 8703006。
- Kahn M、Ishii K、Kuo WL、Piper M、Connolly A、Shi YP、他 (1996 年 5 月)。「トロンビン受容体とプロテアーゼ活性化受容体 2 遺伝子の保存された構造と隣接位置がプロテアーゼ活性化受容体遺伝子クラスターを定義する」。分子医学。2 ( 3 ) : 349– 57。doi :10.1007/BF03401632。PMC 2230143。PMID 8784787 。
- Molino M、Barnathan ES、Numerof R、Clark J、Dreyer M、Cumashi A、他 (1997 年 2 月)。「マスト細胞トリプターゼとトロンビン受容体および PAR-2 との相互作用」。The Journal of Biological Chemistry . 272 (7): 4043–9 . doi : 10.1074/jbc.272.7.4043 . PMID 9020112。
- Howells GL、Macey MG、Chinni C、Hou L、Fox MT、Harriott P、Stone SR (1997 年 4 月)。「プロテアーゼ活性化受容体 2: ヒト好中球による発現」。Journal of Cell Science。110 (Pt 7) (7): 881– 7。doi :10.1242/jcs.110.7.881。PMID 9133675 。
- D'Andrea MR、Derian CK、Leturcq D、Baker SM、Brunmark A、Ling P、他 (1998 年 2 月)。「正常なヒト組織におけるプロテアーゼ活性化受容体 2 の免疫反応性の特徴」。The Journal of Histochemistry and Cytochemistry。46 (2): 157– 64。doi : 10.1177/002215549804600204。PMID 9446822。
- Guyonnet Dupérat V、Jacquelin B、Boisseau P 、 Arveiler B、Nurden AT (1998 年 7 月)。「プロテアーゼ活性化受容体遺伝子は 5q13 に密集している」。Blood . 92 (1): 25– 31. doi :10.1182/blood.V92.1.25.413k41_25_31. PMID 9639495。
- Steinhoff M、Corvera CU、Thoma MS、Kong W、McAlpine BE、Caughey GH、他 (1999 年 8 月)。「ヒト皮膚におけるプロテアーゼ活性化受容体 2: 組織分布とマスト細胞トリプターゼによるケラチノサイトの活性化」。 実験皮膚科学。8 (4): 282– 94。doi :10.1111/ j.1600-0625.1999.tb00383.x。PMID 10439226。S2CID 8071759 。
- Takeuchi T, Harris JL, Huang W, Yan KW, Coughlin SR, Craik CS (2000 年 8 月)。「膜型セリンプロテアーゼ 1 の細胞内局在と基質としてのプロテアーゼ活性化受容体 2 および単鎖ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子の同定」。The Journal of Biological Chemistry。275 ( 34 ): 26333– 42。doi : 10.1074/ jbc.M002941200。PMID 10831593。
- Loew D、Perrault C、Morales M、Moog S、Ravanat C、Schuhler S、他 (2000 年 9 月)。「組み換えプロテアーゼ活性化受容体のエキソドメインのタンパク質分解: MALDI 質量分析による受容体の活性化または不活性化の予測」。生化学。39 ( 35 ): 10812– 22。doi :10.1021/bi0003341。PMID 10978167 。
- Knight DA、Lim S、Scaffidi AK、Roche N、Chung KF、Stewart GA、Thompson PJ (2001 年 11 月)。「ヒトの気道におけるプロテアーゼ活性化受容体: 喘息患者の呼吸器上皮における PAR-2 の発現上昇」。アレルギーおよび臨床免疫学ジャーナル。108 (5): 797– 803。doi :10.1067/mai.2001.119025。PMID 11692107 。
- Miike S、 McWilliam AS、Kita H (2001 年 12 月)。「トリプシンはプロテアーゼ活性化受容体 2 を介してヒト好酸球の活性化と炎症性メディエーターの放出を誘導する」。Journal of Immunology。167 ( 11 ): 6615– 22。doi : 10.4049/jimmunol.167.11.6615。PMID 11714832。
- Asokananthan N、Graham PT、Fink J、Knight DA、Bakker AJ、McWilliam AS、他 (2002 年 4 月)。「プロテアーゼ活性化受容体 (PAR)-1、PAR-2、PAR-4 の活性化は、ヒト呼吸器上皮細胞からの IL-6、IL-8、プロスタグランジン E2 の放出を刺激する」。Journal of Immunology。168 ( 7 ) : 3577– 85。doi : 10.4049/jimmunol.168.7.3577。PMID 11907122。
- Wong DM、Tam V、Lam R、Walsh KA、Tatarczuch L、Pagel CN、他 (2010 年 2 月)。「プロテアーゼ活性化受容体 2 は、実験的歯周炎に関与する細胞メカニズムにおいて極めて重要な役割を果たしている」。 感染と免疫。78 (2): 629– 38。doi :10.1128/ IAI.01019-09。PMC 2812191。PMID 19933835。
外部リンク
- 「プロテアーゼ活性化受容体：PAR2」。受容体およびイオンチャネルのIUPHARデータベース。国際基礎・臨床薬理学連合。2016年3月3日にオリジナルからアーカイブ。 2008年12月9日に取得。