フィブリリン-1

FBN-1遺伝子は、さまざまな胚発生プログラムに関与しています。フィブリリン-1から作られるミクロフィブリルは、弾性構造と非弾性構造の両方に寄与します。心臓弁と大動脈の弾性線維の形成には、FBN-1とFBN-2の両方の関与が必要です。^{[ 10 ]} FBN-1とFBN-2は、弾性線維の他の構成要素とともに、妊娠4週という早い時期に胚の半月弁で発現することが示されています。^{[ 11 ]}これらの分子は相互作用して、半月弁の心室層に弾性線維を形成します。フィブリリン-1とフィブリリン-2は、大動脈の弾性線維の発達にも重要です。フィブリリン-2の発現は胎児期以降に著しく減少しますが、フィブリリン-1の発現は成人期まで続きます。これは、フィブリリン-2が初期の弾性線維の発達を決定し、フィブリリン-1が成熟した弾性線維の構造的サポートを提供するという考えを裏付けている。^{[ 11 ]}

FBN-1またはFBN-2遺伝子に突然変異が生じると、細胞外マトリックスの損傷により重大な変形が生じる可能性があります。マルファン症候群は、FBN-1遺伝子の突然変異に起因する先天性疾患です。これにより、心血管系の構造を含む患者の体内の微細線維の奇形とそれに続く弱化が生じます。弱化した弾性線維は、心臓弁と大動脈の耐久性と伸展性の低下につながります。これが、マルファン症候群によく見られる大動脈瘤と弁逸脱症の原因となります。^{[ 12 ]}

FBN1は約 200kb の遺伝子で、染色体 15 上に位置する 65 個のエクソンに分かれた大きなコード配列から構成されています。この遺伝子はフィブリリン-1 タンパク質をコードしています。^{[ 17 ]}フィブリリン-1 は、主に上皮成長因子 (EGF) 様モジュールのタンデム反復ドメインから構成される、約 350 kDa の大きなシステインリッチ糖タンパク質です 。これらのドメインは、カルシウム結合上皮成長因子モジュール (cbEGF 様モチーフ) および弾性組織と非弾性組織を構成する異なる 8 システインモジュールと相同です。^{[ 18 ] [ 19 ]}これらの弾性組織と非弾性組織は、フィブリリン-1 とフィブリリン-2 の両方のヘテロポリマーであるミクロフィブリル束です。^{[ 20 ]}エラストジェネシスは、ミクロフィブリルと弾性繊維が複数の高分子による組織的な沈着によって自己組織化される生物学的プロセスです。^{[ 21 ]}重合したフィブリリンは、「ビーズ・オン・ア・ストリング」ミクロフィブリル構造によって特徴付けられ、個々のポリマーと構造成分の横方向の通信によってミクロフィブリル格子が生じます。^{[ 21 ]}

フィブリリン-1変異は、MFSを引き起こす主な変異タンパク質です。この変異は通常、ミクロフィブリルの組み立てを妨げ、優性阻害メカニズムを引き起こします^{[ 18 ] [ 22 ]。}

突然変異には以下のようなものがあります。

1. システインなどの単一塩基置換によって引き起こされるミスセンス変異、またはフィブリリン-1のカルシウム結合に関連するもの。^{[ 17 ]}
2. ナンセンス変異またはフレームシフトによって引き起こされる早期終結。^{[ 17 ]}
3. エクソンスプライス部位内の変異により、隠れたスプライス部位が作られ、挿入または欠失が生じる。^{[ 17 ]}
4. イントロンのスプライス部位の塩基変化により、代替スプライシングやフレーム内エクソンのスキッピングまたは欠失が生じる。^{[ 17 ]}

4種類の変異の組み合わせにより、フィブリリン-1が不適切に発現する。分子レベルでは表現型と遺伝子型の間に相関関係はない^{[ 17 ]。}

6つの染色体座、5q13-14のTAAD1、11q23-24のFAA1、3p24-25のTAAD2、15q24-26のTAAD3、10q23-24のTAAD4、および16p12-13のMYH11におけるFBN-1遺伝子の変異は、MFSの引き金となることが知られています。^{[ 23 ]}これらの座には、血管機能に関与する遺伝子が存在する傾向があります。^{[ 23 ]} MYH11遺伝子は平滑筋ミオシン重鎖を担い、TAAD4座のACTA2は平滑筋α-アクチンをコードしています。^{[ 23 ]}

FBN1遺伝子のエクソン13によってコードされるCaB-EGF様ドメインの保存されたシステインに影響を与える非同義アミノ酸変化は、MFSの発症を引き起こす可能性がある。^{[ 21 ]} C1–C2またはC3–C4ジスルフィド結合に誤った置換があるとMFSの頻度と重症度が高くなるため、これらの部位での正しいシステインの位置とジスルフィド結合は構造的完全性にとって重要である。^{[ 21 ]} C5–C6ジスルフィド結合での誤った結合をもたらすFBN1遺伝子の変異は、一般的にMFSの重症度を低下させる。^{[ 21 ]} FBN1ポリペプチドに沿ったCaB-EGFドメインの集中した変異は、MFSの重症度表現型に影響を与える。^{[ 21 ]}エクソン 13 の C538P、エクソン 14 の C570R、またはエクソン 15 の C587Y におけるシステイン置換の局所的な置換変異は、眼に関連する MFS 症状、特に水晶体偏位を引き起こします。^{[ 21 ]}微細線維自体は、無脊椎動物および小型脊椎動物の循環系における血行動態負荷を支えることができます。^{[ 21 ]}高等脊椎動物が正しく機能するためには、エラスチンと周囲の VSMC と統合された ECM システムの発達が必要です。^{[ 21 ]}フィブリリン -1 は弾性単位の安定化には必須ではありませんが、微細線維の組み立てには必須です。アクチビン A のアップレギュレーションは、フィブリリン -1 および TGF-β シグナル伝達分子と連携して線維増殖反応を引き起こします。^{[ 21 ]} CYR61誘導は細胞接着をサポートし、マトリックスリモデリングを調節する機能も持ち、大きな血管の形成とその完全性において基本的である。^{[ 21 ]}

FBN1の一般的な変異は、遺伝子とヒトの表現型にも影響を与える可能性があります。たとえば、ペルー人集団によく見られる変異（E1297G）は、身長を2.2cm低下させる可能性があります。^{[ 24 ]}

マルファン症候群（MFS）は、眼、心血管系、骨格系、皮膚、呼吸器系、硬膜などの身体系の結合組織に影響を与える常染色体優性疾患です。MFSは、約5,000人に1人の割合で発症します。^{[ 25 ]} MFSは、単一分子検査ではなく、ゲント分類表と呼ばれるスコアリングシステムを使用して診断される、容易に診断できる病態ではありません。^{[ 18 ]}家族歴のないMFS患者を診断するには、2つの基準を満たす必要があります。まず、2つの異なる主要臓器系が影響を受けていること、次に、3番目の臓器系が関与していることです。^{[ 26 ]}

MFSには遺伝的要素が大きく、症例の80%は遺伝によるものです。^{[ 9 ]}残りの20%のMFS症例はde novo変異（両親から受け継がれていない新しい生殖細胞系列変異）によって発生し、その結果、個人は表現型として長く細い四肢、通常は胸椎側弯症を引き起こす湾曲した脊椎、関節過可動性、漏斗胸（陥没胸）、網膜剥離を示します。^{[ 25 ]} 重度のMFSを引き起こすde novo変異は、新生児の死亡率が高いと予想されます。 ^{[ 18 ]}古典的なMFSの症状は通常、思春期またはそれ以降に顕著になり、人生の早い段階で発症することはまれです。^{[ 18 ]} MFSの最も一般的な皮膚症状は、皮膚の帯が赤、紫、そして白に着色する線条です。^{[ 19 ]}皮膚の表皮は薄く平坦で、上層の保護皮膚層の厚さが減少しています。^{[ 19 ]}この症状は、組織学的には、皮膚と弾性線維に平行に配置されたまっすぐで細いコラーゲン束によって特徴付けられます。^{[ 19 ]}弾性線維は真皮上層でより密で、この領域の下には弾性線維が局所的に欠如しています。線条と皮膚の境界の間には、カールした、断裂した、網状の弾性線維が存在することがあります。^{[ 21 ]}これらの症状は、MFS患者の皮膚がクモの巣のように見える原因です。^{[ 21 ]}

MFSの管理には多くの側面があり、生活習慣に関するアドバイス、理学療法、投薬、手術が含まれます。^{[ 18 ]} MFSの管理には、身体活動を減らし制限するための生活習慣に関するカウンセリング、内膜予防、大動脈の連続画像検査、大動脈保護のためのβ遮断薬、大動脈基部の予防的置換が含まれます。^{[ 18 ]} MFSに罹患した成人には、感情的および身体的ストレスを軽減し、武道、サッカー、バスケットボールなどの高衝撃スポーツから、脈拍数が1分間に約110拍未満の水泳、サイクリング、ジョギングなどの等張性で低衝撃の運動に切り替えることが推奨されます。^{[ 18 ]} 小児も、MFSの適切な管理を確実にするために同様のガイドラインに従う必要があります。^{[ 18 ]}

MFSは、15q21.1染色体に位置するFBN1遺伝子の変異によって、フィブリリン-1の分解型が生じることで発症します。^{[ 5 ]}フィブリリン-1は、350 kDa、2871アミノ酸からなるシスチンに富む糖タンパク質で、細胞外マトリックス（ECM）内の結合組織の弾性線維へのエラスチンの融合に関与しています。^{[ 27 ] [ 28 ]} 結合組織の脆弱性により、通常、大動脈壁が内腔圧に耐えられず、大動脈瘤が発生します。^{[ 29 ]}フィブリリン-1の欠陥は、TGF-βレベルの上昇を引き起こし、これはMFSと直接相関しています。^{[ 29 ]}

トランスフォーミング増殖因子ベータ（TGF-β）は、胚発生、細胞増殖、アポトーシス誘導、コラーゲン産生およびECMリモデリングを促進するパラクリン調節タンパク質です。^{[ 29 ]} MFSに罹患していない個体では、TGF-βタンパク質は細胞から分泌され、PAI-1産生とSmad2リン酸化を刺激します。^{[ 21 ]} TGF-βタンパク質は、N末端で潜伏関連タンパク質（LAP）および3つの潜伏TGF-β結合タンパク質（LTBP1、3または4）のいずれかと結合して、小さな潜伏複合体（SLC）を形成します。^{[ 30 ]} SLCは細胞外で潜伏TGF-β結合タンパク質（LTBP）と結合して、活性サイトカインを含む大きな潜伏複合体（LLC）を形成します。^{[ 16 ]} LLCはLTBPを介してフィブリリン-1のミクロフィブリルに付着し、不活性TGF-βの維持を可能にします。[6] TGF-βは、胚発生における正しい機能を維持するために、一連の調節機構を介してのみ活性化されます。^{[ 29 ]} フィブリリン-1の変異は、LLCがミクロフィブリルに付着できず、潜在型が産生されないため、EC空間におけるTGF-βレベルの上昇を引き起こします。^{[ 30 ]} TGF-βは、その二量体受容体と複合体を形成し、リン酸化カスケードを開始します。^{[ 31 ]}このリン酸化は、大動脈瘤や弁逸脱などの機能不全を引き起こす可能性があります。^{[ 25 ]}

大動脈基部拡張、肺気腫、房室弁の変化、骨格筋ミオパチーなどの MFS の臨床症状は、TGF-β の活性化とシグナル伝達の変化によって誘発されます。^{[ 16 ]} 大動脈特有の症状は、大動脈基部壁における過剰な TGF-β シグナル伝達と密接に関連しています。^{[ 16 ]} TGF-β 中和抗体 (NAb) の全身投与による TGF-β 拮抗作用は、MDS に関連する大動脈病変、より具体的には大動脈壁の変化と進行性大動脈拡張の発生を阻止しました。^{[ 16 ]} TGF-β の拮抗作用は、筋肉の再生、構造と強度、肺胞中隔、僧帽弁形態に役立った MFS 症状をさらに軽減しました。^{[ 16 ]}

ECMから除去されないLLCは、プロテアーゼ依存的または非依存的な方法で活性化されやすい。^{[ 16 ]} MMP2とMMP9は、TGF-βの選択的活性化因子およびリガンドであり、MFS患者の組織で高レベルで検出される。TGF-βは、複合体および遊離型で、変異したECM隔離とLLC活性化の増加により循環系に浸出する可能性がある。^{[ 16 ]}

ロサルタンは、TGF-βの発現と活性化を阻害することによりTGF-βシグナル伝達を拮抗することが知られているアンジオテンシンIIタイプ1（AT1）受容体遮断薬である。^{[ 16 ]}ロサルタンは単独で、またはβ遮断薬療法と併用して、MFS病理の大動脈基部径の変化率を低下させることができる。^{[ 16 ]}