アプロシン

肝臓は、食後にインスリンに反応して、余分なグルコースをグリコーゲンの形で貯蔵します。食事の間（または絶食中）には、肝臓は刺激を受けてこのグリコーゲンを分解してグルコースを放出し（グリコーゲン分解）、新しいグルコースを合成します（糖新生）。このグルコースは、脳やグルコースをエネルギーとして燃焼する他の臓器の正常な機能を維持するために血流に放出されます。グリコーゲン分解と糖新生は、肝臓の肝細胞でサイクリックAMP経路を活性化するグルカゴンなどのホルモンによって刺激され、このcAMPはグルコースの生成と放出につながる代謝酵素の活性化を促進します。アプロシンはこの同じ制御システムを利用しているようです。[7][8] アプロシンは肝細胞から^{のグルコース放出を刺激する}ことが報告されており、高脂肪食を与えた肥満マウスの血漿中のアプロシン濃度はほぼ2倍になったと報告されています。^{[ 5 ]}しかし、2019年の研究では、製薬会社の再現グループが、組換えアプロシンを使用してこれら2つの重要な観察結果を再現できなかったと報告し、最初のアプロシン研究で観察された効果は試薬の純度の問題が原因だった可能性があると示唆した。^{[ 9 ]}それにもかかわらず、2019年に3番目のグループが、アプロシンの肝臓受容体である嗅覚受容体ファミリーGPCRであるOR4M1を特定し、血漿アプロシン濃度が絶食および食事誘発性肥満で増加することを示し、肝臓のグルコース産生刺激に対するアプロシンの効果を確認し、元の研究のすべての側面を再現したと報告した。^{[ 10 ]}その後の脊椎動物研究では、LARファミリーのメンバーであるタンパク質チロシンホスファターゼ受容体F（PTPRF）が、アプロシンの糖新生作用の保存された同族受容体として特定された。ゼブラフィッシュでは、2 つの Ptprf パラログ (ptprfa/b) が肝臓で発現し、ナノモル親和性でアプロシンに結合し、アプロシン誘発性高血糖および糖新生遺伝子のアップレギュレーションに必要です。可溶性 Ptprf リガンド結合ドメインは糖新生効果を中和し、基礎血糖値を低下させますが、ptprfa/b ノックアウト魚は低血糖とアプロシンに対する反応の鈍化を示しますが、グルカゴンに対する反応は正常です。^{[ 11 ]}マウスでは、PTPRF は肝臓で発現し、アプロシンに結合します。Ptprf 欠損動物は、アプロシン誘発性グルコース産生の障害と肝臓の G6pc および Pck1 誘導の低下を示し、Ptprf の欠失は Olfr734 発現を変化させることなくグルコース耐性を改善します。^{[ 11 ]}メカニズム的には、同じ研究で、アプロシンがPTPRFを介してインスリン受容体とAktの脱リン酸化を促進し、インスリンによる糖新生の抑制に対抗し、慢性的なアプロシン-PTPRFシグナル伝達が肝臓のインスリン抵抗性に寄与することを示唆していることが示された。^{[ 11 ]}他のいくつかの独立した研究でも、アプロシンの糖新生機能が確認されている。^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

アプロシンは血流から出て血液脳関門を通過して脳内で作用することもある。アプロシンが血漿タンパク質であるだけでなく、脳脊髄液（CSF）タンパク質でもあるという最初の兆候は、ラットのCSF中に血漿中の濃度よりも5～10倍低い濃度のアプロシンが観察されたことである。さらに、静脈内投与されたアプロシンは、血液脳関門を通過してCSFに入る劇的な能力を示した。^{[ 19 ]}アプロシンは、視床下部弓状核の食欲増進性AgRPニューロンの活性化と食欲抑制性POMCニューロンの不活性化を介して食欲を誘発する。^{[ 19 ]} アプロシンの食欲増進効果は、タンパク質チロシンホスファターゼ受容体デルタ（PTPRD）への結合を介して媒介される。^{[ 20 ]} Ptprdの全身欠損は食欲の低下と極度の痩せをもたらし (アプロシン欠乏の影響を反映)、一方AgRPニューロンのみでPtprdを選択的に欠損させると食欲の低下と食事誘発性肥満からの保護につながる。Science Advancesに掲載された「アプロシンは SK チャネル依存的な AgRP ニューロンの活性化を介して摂食を促進する」と題された研究は、アプロシンが視床下部 AgRP ニューロンを活性化することで食欲と体重を増加させるという最初の発見を強力に独立して再現した。この研究は、アプロシン投与後の食物摂取量の増加と体重増加という生理学的効果と、AgRP ニューロン活性化の最初に提案されたメカニズムの両方を確認した。さらに、アプロシンが Ptprd に結合して SK3 カリウムチャネルを阻害し、それによって AgRP ニューロンの興奮性を高めることを示すことで、メカニズムに関する洞察を拡張した。総合的に、この研究は食欲制御におけるアプロシン-AgRP 軸の再現性と生物学的意義を強化した。^{[ 21 ]}脊椎動物の Ptprf の研究は、糖新生受容体と食欲増進受容体の機能分担をさらに確認しました。ゼブラフィッシュでは、アプロシンが摂食行動を調節することが示され、Ptprf の操作は食欲に影響を与えることなくグルコース代謝を選択的に変化させ、Ptprd パラログはアプロシンの食欲増進効果には必要でしたが、糖新生作用には必要なく、Ptprd リガンド結合ドメインは高血糖に影響を与えることなくアプロシンに対する食欲反応を阻害し、ptprda/ptprdb ノックアウトは糖新生反応を維持しながら摂食反応を損ないました。^{[ 11 ]}

PTPRDは脳全体で高発現しており、特に小脳と小脳半球で高レベルである^{[ 22 ]}ことから、小脳が渇きの調節に果たす役割が発見された。研究者らは、アプロシンが小脳プルキンエニューロンを直接活性化し、Ptprd依存的に水分摂取を調節することを実証した。注目すべきことに、プルキンエニューロンの運動協調における確立された役割には影響を与えない^{[ 23 ]} 。この発見は、アプロシンの機能における驚くべき二重性を強調している。すなわち、同じ受容体PTPRDに作用することで渇きと食欲の両方を調節する一方で、異なる神経細胞集団を動員してこれらの重要な生存行動を調整するのである。

肥満は脂肪の全体的な増加を特徴とし、アプロシンは脂肪組織から分泌されるため、肥満のヒトとマウスの両方が対照被験者と比較して病的に高いアプロシンレベルを示すことは驚くべきことではない。インスリン抵抗性と肥満を示す患者は血清アプロシンレベルが高く、^{[ 25 ] [ 4 ]} 、多嚢胞性卵巣症候群の女性患者は特に高い血清レベルを示す。^{[ 26 ]}減量のための減量手術を受けた肥満患者は、手術後に血清アプロシンレベルが低下する。^{[ 27 ]}

したがって、アプロシン誘発性過食症および肝臓グルコース産生は、メタボリックシンドロームの発症を促進するメカニズムである可能性がある。^{[ 28 ]}

フィブリリン-1は結合組織における弾性線維の形成に重要であり、FBN1遺伝子に変異を持つ患者はマルファン症候群を発症する。^{[ 29 ]}マルファン様早老症・脂肪萎縮症候群（MPL）の患者は、プロフィブリリン-1タンパク質のカルボキシ末端およびフィブリリン-1とアプロシンへの処理に影響を与える変異により、アプロシンが欠乏している。^{[ 5 ] [ 30 ]}

ミシュラらは、抗アプロシンmAb（モノクローナル抗体）が、メタボリックシンドロームの2つの主要な柱である過栄養と血漿グルコース負荷を標的とする二重効果療法であることを実証した。具体的には、抗アプロシンmAbは、メタボリックシンドロームのさまざまな食事誘発モデルおよび遺伝モデルにおいて、血糖値、食欲、および体重を減少させることが示されている。これらの知見は、ヒトで使用するための臨床グレードの抗アプロシンmAbを最適化および開発する取り組みにつながった。^{[ 33 ]}アプロシンは、血液脳関門を通過して、空腹と満腹を調節することが知られている脳の視床下部のニューロンを調節することも報告されており、肥満マウスでアプロシンを阻害すると、摂食が減少し、体重が減少した。^{[ 19 ] [ 34 ]}