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タンパク質の四次構造[ a ]は、タンパク質構造の4番目（かつ最高位）の分類レベルです。タンパク質の四次構造とは、2つ以上のより小さなタンパク質鎖（サブユニットとも呼ばれる）から構成されるタンパク質の構造を指します。タンパク質の四次構造は、多サブユニット複合体における複数の折り畳まれたタンパク質サブユニットの数と配置を記述します。これには、単純な二量体から大きなホモオリゴマー、およびサブユニットの数が定義または可変の複合体までが含まれます。 [ 1 ]タンパク質構造の最初の3つのレベルとは対照的に、一部のタンパク質は単一ユニットとして機能するため、すべてのタンパク質が四次構造を持つわけではありません。タンパク質の四次構造は、タンパク質と核酸およびその他の補因子の生体分子複合体を指すこともあります。
多くのタンパク質は実際には複数のポリペプチド鎖の集合体です。四次構造とは、タンパク質サブユニットの数と互いの配置を指します。[ 2 ]四次構造を持つタンパク質の例としては、ヘモグロビン、DNAポリメラーゼ、リボソーム、抗体、イオンチャネルなどがあります。
多様な機能を持つサブユニットから構成される酵素は、ホロ酵素と呼ばれることがあり、その一部は調節サブユニット、機能的な中心部分は触媒サブユニットとして知られています。多タンパク質複合体と呼ばれる他の集合体も四次構造を有しています。例としては、ヌクレオソームや微小管が挙げられます。四次構造の変化は、個々のサブユニット内の立体構造変化、あるいはサブユニット間の相対的な再配向によって起こり得ます。このような変化は、「多量体」酵素における協同性やアロステリーの根底にあり、多くのタンパク質が調節を受け、生理機能を発揮する基盤となっています。
上記の定義は、タンパク質と機能的なタンパク質単位との区別が困難であった時代に確立された、生化学における古典的なアプローチに基づいています。近年では、タンパク質の四次構造について議論する際にはタンパク質間相互作用に言及し、すべてのタンパク質集合体をタンパク質複合体とみなすようになっています。
オリゴマー複合体のサブユニット数は、-mer（ギリシャ語で「部分、サブユニット」を意味する）で終わる名称で表されます。形式名やギリシャ語・ラテン語名は一般的に最初の10種類に用いられ、最大20個のサブユニットまで使用できますが、より高次の複合体は通常、サブユニット数に-mericを付けて表されます。
ホモオリゴマーを構成する最小単位、すなわち1つのタンパク質鎖またはサブユニットは、モノマー、サブユニット、またはプロトマーと呼ばれる。後者の用語はもともとヘテロオリゴマータンパク質の最小単位を指定するために考案されたものだが、現在の文献ではホモオリゴマータンパク質にも適用されている。サブユニットは通常、環状対称性で配置され、閉じた点群対称性を形成する。
ほとんどのタンパク質では八量体以上の複合体はめったに観察されないが、重要な例外もいくつか存在する。 ウイルスのカプシドはしばしば60個のタンパク質の倍数から構成されている。細胞内には、プロテアソーム（4つの七量体環＝28個のサブユニット）、転写複合体、スプライソソームなど、いくつかの分子機械も存在する。リボソームはおそらく最大の分子機械であり、多数のRNA分子とタンパク質分子から構成されている。
タンパク質によっては、複合体を形成し、それがさらに大きな複合体へと組み立てられることがあります。このような場合、「二量体の二量体」や「二量体の三量体」といった命名法を用います。これは、複合体がモノマーに解離する前に、より小さなサブ複合体に解離する可能性を示唆しているのかもしれません。これは通常、複合体が異なるオリゴマー化界面から構成されていることを意味します。例えば、四量体タンパク質は、1つの4回回転軸、すなわち点群対称性4またはC4を持つ場合があります。この場合、サブユニット間の4つの界面は同一です。また、点群対称性222またはD2を持つ場合もあります。この四量体は異なる界面を持ち、2つの同一のホモ二量体に解離することができます。222対称性の四量体は「二量体の二量体」です。32点群対称性の六量体は「二量体の三量体」または「三量体の二量体」です。したがって、「二量体の二量体」という命名法は、オリゴマーの解離特性に関する情報とは無関係に、オリゴマーの点群対称性または配置を指定するために使用される。
オリゴマーについて言及する際によく用いられるもう一つの区別は、それがホモマーかヘテロマーかという点です。これは、タンパク質複合体を構成する小さなタンパク質サブユニットが互いに同じ（ホモマー）か、異なる（ヘテロマー）かという点を指します。例えば、2つの同一のタンパク質モノマーが結合するとホモダイマーが形成され、2つの異なるタンパク質モノマーが結合するとヘテロダイマーが形成されます。
タンパク質の四次構造は、様々な実験条件下でタンパク質サンプルを必要とする多様な実験手法を用いて決定することができる。これらの実験では、天然タンパク質の質量を推定できることが多く、サブユニットの質量や化学量論に関する知識と組み合わせることで、一定の精度で四次構造を予測することが可能となる。しかし、様々な理由から、サブユニット組成を正確に決定できるとは限らない。
タンパク質複合体のサブユニット数は、多くの場合、複合体全体の流体力学的体積または質量を測定することで決定できますが、そのためにはネイティブ溶液条件下での測定が必要です。折り畳まれたタンパク質の場合、部分比容積0.73 ml/gを用いて体積から質量を推定できます。しかし、折り畳まれていないタンパク質は折り畳まれたタンパク質よりもはるかに大きな体積を持つため、体積測定は質量測定よりも不確実です。タンパク質が折り畳まれていないか、オリゴマーを形成しているかを判断するには、追加の実験が必要です。
非ネイティブ条件下では複合体がモノマーに解離してしまうため、アンフォールディング条件下で質量や体積を測定する方法（ MALDI-TOF質量分析法やSDS-PAGEなど ）は一般的に有用ではありません。しかし、場合によっては適用できることもあります。例えば、実験者は、無傷の複合体を化学架橋剤で処理した後、SDS-PAGEを適用することがあります。
様々な擬似アミノ酸組成モードを用いて、配列情報に基づいてタンパク質の四次構造特性を予測するためのバイオインフォマティクス手法がいくつか開発されている。[ 2 ] [ 8 ] [ 9 ]
タンパク質の三次構造を予測するために使用されるタンパク質フォールディング予測プログラムは、タンパク質の四次構造をより正確に予測するようにも拡張されてきました。そのような開発の一つが、タンパク質の三次構造を予測するためのAlphaFoldモデルに基づいて構築されたAlphaFold-Multimer [ 10 ]です。
タンパク質の四次構造は、特定の細胞シグナル伝達経路においても重要な役割を果たします。Gタンパク質共役受容体経路には、Gタンパク質と呼ばれるヘテロ三量体タンパク質が関与しています。Gタンパク質は、Gα、Gβ、Gγサブユニットと呼ばれる3つの異なるサブユニットから構成されています。Gタンパク質が活性化されると、Gタンパク質共役受容体タンパク質に結合し、細胞シグナル伝達経路が開始されます。別の例として、受容体チロシンキナーゼ（RTK）経路があります。これは、2つの受容体チロシンキナーゼモノマーの二量体化によって開始されます。二量体が形成されると、2つのキナーゼが互いにリン酸化して細胞シグナル伝達経路を開始することができます。[ 11 ]
タンパク質は、非常に強固な複合体を形成する能力を持つ一方で、一時的な複合体を形成する能力も持っている。例えば、リボヌクレアーゼ阻害剤は、約20 fMの解離定数でリボヌクレアーゼAに結合する。他のタンパク質は、ビオチン基（アビジン）、リン酸化チロシン（SH2ドメイン）、プロリンリッチセグメント（SH3ドメイン）など、他のタンパク質の特異な部分に特異的に結合するように進化してきた。タンパク質間の相互作用は、特定のオリゴマー化状態を促進するように設計することができる。[ 12 ]
遺伝子によってコードされたポリペプチドの複数のコピーが四量体複合体を形成する場合、このタンパク質構造はマルチマーと呼ばれます。[ 13 ]特定の遺伝子の 2 つの異なる変異アレル によって生成されたポリペプチドからマルチマーが形成される場合、混合マルチマーは、各変異体のみによって形成される混合されていないマルチマーよりも高い機能活性を示す可能性があります。このような場合、この現象は遺伝子内相補性（対立遺伝子間相補性とも呼ばれる）と呼ばれます。遺伝子内相補性は一般的であるようで、真菌Neurospora crassa、Saccharomyces cerevisiae、Schizosaccharomyces pombe、細菌Salmonella typhimurium、ウイルスバクテリオファージ T4、[ 14 ] RNA ウイルス、[ 15 ]およびヒトを含むさまざまな生物の多くの異なる遺伝子で研究されています。[ 16 ] 自己認識と多量体形成に関与していると考えられる分子間力については、Jehleによって議論された。[ 17 ]
近くのリボソームから出現する2つの新生タンパク質の直接的な相互作用は、オリゴマー形成の一般的なメカニズムであると思われる。[ 18 ] このような相互作用によってヒト細胞内で組み立てられる数百のタンパク質オリゴマーが同定されている。[ 18 ] 最も一般的な相互作用の形態は、相互作用するタンパク質のN末端領域間の相互作用である。二量体形成は、専用の組み立て装置とは独立して起こり得るようである。
核磁気共鳴分光法