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| 胎児ヘモグロビン | ||||||||||||||||
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| （4つのサブユニット、α 2 γ 2） | ||||||||||||||||
.png/500px-Structure_of_Fetal_Hemoglobin_(HbF).png) | ||||||||||||||||
| タンパク質の種類 | 金属タンパク質、グロブリン | |||||||||||||||
| 関数 | 酸素輸送 | |||||||||||||||
| 補因子 | ヘム(4) | |||||||||||||||
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胎児ヘモグロビン（ヘモグロビン F、HbF、またはα 2 γ 2とも呼ばれる）は、ヒト胎児の主な酸素運搬タンパク質です。ヘモグロビンF は胎児の赤血球に含まれており、母親の血流から胎児の臓器や組織に酸素を運ぶ役割を果たしています。妊娠6週頃に生成され[1]、出生後、赤ちゃんがおよそ2～4か月になるまで高いレベルに留まります[2] 。ヘモグロビンF は成人のヘモグロビンとは組成が異なり、酸素とより強く結合（または付着）します。これにより、胎児は母親の子宮にある胎盤を通じて母親の血流から酸素を取り込むことができます[3]。
新生児では、成人型ヘモグロビンが産生され始めると、ヘモグロビンFの濃度は徐々に低下し、通常1年以内に成人レベル（総ヘモグロビンの1％未満）に達する。[4]成人ヘモグロビンの成分に影響を及ぼすベータサラセミアなどの疾患は、このプロセスを遅らせ、ヘモグロビンF濃度を正常値より高くする可能性がある。[5]鎌状赤血球貧血では、ヘモグロビンFの産生を増やすことが、症状の一部を緩和する治療として用いられてきた。[6]
構造と遺伝学
ヘモグロビンFは、成人のヘモグロビン（ヘモグロビンAおよびヘモグロビンA2）と同様に、4つのサブユニットまたは鎖を持っています。各サブユニットには、酸素の結合と解離を可能にする鍵となる鉄元素を含むヘム基が含まれています。そのため、ヘモグロビンFは、オキシヘモグロビン（酸素と結合）とデオキシヘモグロビン（酸素なし）の2つの状態をとることができます。ヘモグロビンFには4つのヘム基があるため、最大4つの酸素分子と結合できます。[7]ヘモグロビンA（成人の全ヘモグロビンの97％）は、2つのαサブユニットと2つのβサブユニットで構成されています。
ヒトでは、αサブユニットは16番染色体にコード化され、γサブユニットは11番染色体にコード化されています。αサブユニットをコードする遺伝子として、HBA1とHBA2という非常によく似た遺伝子が2つあります。これらの遺伝子が生成するタンパク質は同一ですが、タンパク質がいつ、どの程度生成されるかを決定する遺伝子調節領域が異なります。このため、HBA1とHBA2は、生成されるαサブユニット全体のそれぞれ40%と60%を占めています。結果として、HBA2遺伝子の変異は、 HBA1遺伝子の変異よりも強い影響を及ぼすことが予想されます。[8] γサブユニットをコードする遺伝子にはHBG1とHBG2という2つの類似のコピーもありますが、生成されるタンパク質はわずかに異なり、1つのタンパク質ユニットのみです。HBG1は位置136にアラニンを持つタンパク質形態をコードしますが、HBG2はグリシンをコードします。 [9] BCL11AとZBTB7Aは、プロモーター領域でγサブユニットをコードする遺伝子に結合することにより、ヘモグロビンF産生の主要な抑制タンパク質です。[10]これは、新生児がヘモグロビンFの生産からヘモグロビンAの生産に切り替わり始めるときに自然に起こります。一部の遺伝性疾患は、ヘモグロビンFの成分をコードする遺伝子の変異が原因で発生することがあります。HBA1およびHBA2遺伝子の変異はアルファサラセミアを引き起こす可能性があり、[11] HBG1およびHBG2のプロモーター領域の変異は、ヘモグロビンAへの切り替えが発生した後もヘモグロビンFが生成される原因となる可能性があり、これを胎児ヘモグロビンの遺伝性持続と呼びます。[10]
生産
妊娠の最初の3か月間、胚/胎児の主なヘモグロビンの形態は胚性ヘモグロビンであり、含まれるサブユニットの種類に応じて3つの変異体があります。ヘモグロビンFの生成は6週目から始まりますが、胎児の赤血球で見られる主なタイプになるのは3か月以降です。[4] 成人型のヘモグロビン（基本的にヘモグロビンA）の生成への切り替えは、妊娠40週頃から始まり、これは出産予定時期に近いです。[1]出生時には、ヘモグロビンFが乳児のヘモグロビンの50〜95％を占め、生後約6か月でヘモグロビンAが主なタイプになります。赤ちゃんが1歳になるまでに、さまざまなタイプのヘモグロビンの割合は成人のレベルに近づき、ヘモグロビンFは非常に低いレベルに減少すると予想されます。[4]ヘモグロビンFを含む赤血球のごく一部はF細胞と呼ばれ、他の種類のヘモグロビンも含まれています。
健康な成人では、ヘモグロビンの組成はヘモグロビンA（約97％）、ヘモグロビンA2（2.2-3.5％）、ヘモグロビンF（<1％）です。[12]
特定の遺伝子異常により、成人のヘモグロビン合成への切り替えが失敗し、胎児ヘモグロビンの遺伝性持続と呼ばれる状態を引き起こす可能性があります。
酸素との結合
酸素親和性に影響を与える要因
ヘモグロビンの酸素結合部分である4つのヘムは、ヘモグロビンFとヘモグロビンAを含む他のタイプのヘモグロビンとの間で類似しています。したがって、ヘモグロビンFが酸素とより強く結合できるようにする重要な特徴は、γサブユニット（たとえばβではなく）を持つことにあります。実際、私たちの体内に自然に存在するいくつかの分子は、ヘモグロビンに結合して、酸素に対する結合親和性を変化させることができます。その分子の1つは2,3-ビスホスホグリセリン酸（2,3-BPG）であり、ヘモグロビンの酸素放出能力を高めます。[13] 2,3-BPGはヘモグロビンFよりもヘモグロビンAとはるかに相互作用します。これは、成人のβサブユニットが胎児のγサブユニットよりも正電荷を多く持ち、2,3-BPGから負電荷を引き付けるためです。ヘモグロビンAに対する2,3-BPGの好みにより、平均してヘモグロビンFは酸素とより親和性を持って結合します。[14]
さらに高い酸素親和性 - ヘモグロビンバーツ（4つのγサブユニット）
ヘモグロビン バーツは、ヘモグロビン バーツ症候群またはアルファサラセミア重症型（アルファサラセミアの最も重篤な形態）で生成される異常なヘモグロビン形態である。アルファサラセミアは遺伝性の血液疾患であり、ヘモグロビンからのαサブユニットの生成に影響を与える最も一般的なヘモグロビン関連疾患の1つである。[15] αサブユニットをコードする遺伝子がいくつ影響を受けているか（1〜4個）に応じて、この疾患の患者はヘモグロビンのαサブユニットの生成が減少または全くない可能性がある。その結果、利用可能なヘモグロビンが減少し、組織への酸素供給に影響を与える。ヘモグロビン バーツ症候群は、αサブユニットをコードする4つの遺伝子すべてが欠失した場合に発現する。これは、疾患を抱える胎児にとって致命的であることが多く、αサブユニットが存在しないと、4つのγサブユニットを持つヘモグロビン形態、ヘモグロビン バーツが生成される。この形態のヘモグロビンは、酸素との親和性が非常に高いため、酸素交換には適していません。ヘモグロビンバーツは酸素を結合するのに非常に効率的ですが、臓器や組織に酸素を放出しません。[16]この病気は、妊娠中に早期診断と介入が行われない限り、胎児や新生児にとって致命的であり、子供は生涯にわたって輸血に依存することになります。
酸素結合の定量化
特定の種類のヘモグロビンが酸素とどれだけ強く結合するか（または酸素に対する親和性）を定量化するために、P50と呼ばれるパラメータがよく使用されます。特定の状況では、P50は、Hbが50％飽和する酸素の分圧として理解できます。[17]たとえば、ヘモグロビンFのP50はヘモグロビンAよりも低くなっています。これは、血液中にヘモグロビンFとヘモグロビンAが同じ量あり、それに酸素を加えた場合、ヘモグロビンAの半分が酸素に結合する前に、ヘモグロビンFの半分が酸素に結合することを意味します。したがって、P50が低いほど、酸素との結合が強くなり、親和性が高くなることを意味します。
参考までに、胎児ヘモグロビンのP50はおよそ19mmHg（圧力の尺度）であるのに対し、成人ヘモグロビンは約26.8mmHg（血液ガス圧を参照）である。[18]
子宮内の酸素交換
妊娠中、母親の循環器系は胎児に酸素と栄養分を供給し、栄養分の少ない二酸化炭素を多く含んだ血液を排出します。母親と胎児の血液循環は別々で、分子の交換は胎盤を介して、母親と胎児の血管の間に位置する絨毛間腔と呼ばれる領域で行われます。 [3]
酸素交換に焦点を当てると、酸素が母体循環から胎児循環に通過できるようにする重要な側面が3つあります。第1に、胎児にヘモグロビンFが存在するため、母体ヘモグロビンよりも酸素との結合が強くなります（酸素親和性に影響を与える要因を参照）。第2に、母親の血流は胎児の血流よりも酸素が豊富であるため、酸素は拡散によって自然に胎児循環に向かって流れます。[19]最後の要因は、母体と胎児のヘモグロビンのpHの影響に関係しています。母体の血液がより多くの二酸化炭素を取り込むと、より酸性になり、母体ヘモグロビンによる酸素の放出に有利になります。同時に、胎児の血液中の二酸化炭素が減少すると、よりアルカリ性になり、酸素の摂取に有利になります。これはボーア効果またはハルデン効果と呼ばれ、肺の空気交換でも起こります。[20]これら3つの要因はすべて同時に存在し、胎児が母親から酸素にアクセスできるようにするために協力しています。
F細胞
F細胞は、他の種類のヘモグロビンとともにヘモグロビンFを含む赤血球のサブポピュレーションです。胎児では一般的ですが、正常な成人では、赤血球の約3〜7％にのみヘモグロビンFが含まれています。[21]成人のF細胞の割合が低いのは、2つの要因によるものです。ヘモグロビンFのレベルが非常に低いこと、およびすべての赤血球に均等に分布するのではなく、一部の細胞でのみ生成される傾向があることです。実際、ヘモグロビンFのレベルとF細胞の数には正の相関関係があり、ヘモグロビンFの割合が高い患者は、F細胞の割合も高くなります。[22] ヘモグロビンFレベルとF細胞数の間には相関関係があるにもかかわらず、通常は直接測定によって決定されます。ヘモグロビンFの量は、細胞を破壊した内容物を含む液体である細胞溶解物を使用して計算されますが、F細胞数は無傷の赤血球を数えて計算されます。[21]
ヘモグロビン F の量と F 細胞の相関関係により、ベータサラセミア、鎌状赤血球貧血、胎児ヘモグロビンの遺伝性持続など、一部の遺伝性ヘモグロビン疾患では F 細胞数が高くなります。さらに、急性赤血球ストレス (酸素不足に対する反応で、新しい赤血球が非常に急速に合成される) [23]や妊娠など、後天的な疾患でも F 細胞数が高くなります。[21] F 細胞は、ヘモグロビン F を含まない赤血球と比較して、細胞あたりのヘモグロビン質量が似ており、平均赤血球ヘモグロビン値 (MCH) で測定されます。[24]
ヘモグロビンF値が高い状態
妊娠中
妊娠初期にはヘモグロビンF値が著しく上昇する。しかし、妊娠が進むにつれてこれらの値が安定するのか、それとも減少するのかについては、さまざまな情報源が異なる結果を報告しているため、明らかではない。[25] [26] ヘモグロビンF値の増加により、妊婦のF細胞数は3～7倍に増加し、これは妊娠23週目から31週目の間に観察された。[27] しかし、妊婦のヘモグロビンF値が上昇する理由については、決定的な証拠はないようだ。初期の研究では、妊娠中に母体の赤血球がヘモグロビンF産生を開始することが示唆されたが、[27]より最近の文献では、ヘモグロビンF値の増加は、少なくとも部分的には、胎児の赤血球が母体の循環に移行したことによる可能性があると示唆されている。[28] [21]
妊婦のヘモグロビンF値が高いと、胎児の赤血球が母親の血液循環からの酸素を奪い合うため、胎児の成長に影響が出る可能性がある。これは、ヘモグロビンFよりも酸素との結びつきが弱いヘモグロビンAと競合するのではなく、酸素に対する親和性が同等である胎児と母親のヘモグロビンFの間で競合するためである。その結果、総ヘモグロビンの70%以上がヘモグロビンFである女性は、ヘモグロビンFが70%未満の女性と比較して、在胎週数に対して胎児が小さい可能性がはるかに高い（それぞれ100%対8%）。[29]
遺伝性胎児ヘモグロビン持続症（HPFH）
これはまれな良性の遺伝病で、生後12か月を過ぎてから成人期までヘモグロビンFの産生が持続します。その結果、成人の赤血球中に正常よりも多くのヘモグロビンFが存在します。[30] この病気は症状を示さず、通常は他の血液関連疾患のスクリーニング時に発見されます。この病気では、γサブユニット（HBG1とHBG2）をコードする遺伝子が出生直前に抑制されません。これは、HBG1とHBG2のプロモーター領域で突然変異が発生し、BCL11AとZBTB7Aタンパク質の結合を妨げる場合に発生する可能性があります。これらのタンパク質は通常は結合してγサブユニットの生成を抑制しますが、突然変異のために結合できないため、γサブユニットは生成され続けます。[10] HPFH患者には、遺伝子の正常なコピーが1つと病気の型が1つある場合と、病気のコピーが2つある場合の2種類があります。正常な成人のヘモグロビンFは1%未満であるのに対し、疾患遺伝子を1つだけ持つ患者では5～30%である。疾患遺伝子を2つ持つ患者では、赤血球の最大100%にヘモグロビンFが存在する可能性がある。[31] 鎌状赤血球症などの他の疾患でもヘモグロビンFのレベルが高くなる可能性があるため、誤診されることがある。[32]
デルタベータサラセミア
デルタベータサラセミアは、δサブユニットとβサブユニットの両方の産生が減少または欠如する、まれな遺伝性血液疾患です。これらの症例では、δサブユニットとβサブユニットの喪失を補うためにγサブユニットの産生が増加し、血液中のヘモグロビンFの量が増加します。通常、人はδサブユニットとβサブユニットを産生するための遺伝子を2セット持っています。機能する遺伝子を1セットしか持っていない人は症状が出ませんが、両方の遺伝子セットが影響を受けているという稀な症例では、患者は軽度の症状しか経験しませんでした。[33]
臨床的意義
鎌状赤血球症の治療
ヘモグロビンFが鎌状赤血球症の症状を緩和するという発見は1948年に行われました。ジャネット・ワトソンは、この病気にかかった乳児の赤血球は、病気の特徴を持つ母親の細胞に比べて鎌状化に時間がかかり、変形もそれほど大きくないことを観察しました。その後、鎌状赤血球の特徴とヘモグロビンFの遺伝的持続性（HPFH）を持つ患者には症状がないことが指摘されました。[34]さらに、鎌状赤血球症患者では、F細胞はヘモグロビンFを含むため、非F細胞よりも長生きすることがわかりました。
出生後に胎児ヘモグロビンの産生が停止すると、正常な小児は成人ヘモグロビン（HbA）を産生し始める。鎌状赤血球症の小児は、代わりにヘモグロビンSと呼ばれる欠陥のあるヘモグロビンを産生し始め、これが鎖を形成して赤血球の形を丸いものから鎌状に変えてしまう。[35] これらの欠陥赤血球の寿命は、正常な赤血球に比べてはるかに短い（最長120日に対して10～20日）。[36]また、欠陥赤血球は凝集して小血管を塞ぐ傾向が強く、組織や臓器への血液供給を妨げる。これが、この疾患の特徴である、いわゆる血管閉塞性クリーゼを引き起こす。 [37] 出生後の胎児ヘモグロビンが比較的高いままであれば、鎌状赤血球症の患者は痛みを伴うエピソードの回数が減少し、予後も良好となる。[38] 胎児ヘモグロビンが病気の重症度を軽減する役割は、赤血球内のヘモグロビンS鎖の形成を阻害する能力によるものです。[39] 興味深いことに、ヘモグロビンF値の上昇は、痛みの頻度、脚の潰瘍、病気の全般的な重症度など、いくつかの症状の改善と関連していましたが、他の症状との相関はありませんでした。いくつかの例としては、持続勃起症、脳卒中、全身血圧があります。[34] ヘモグロビンFは一部の赤血球によってのみ異なる量で生成されるため、鎌状化から保護されるのは一部の細胞のみになります。高ヘモグロビンFでは予防できない症状は、鎌状化した非F細胞の破裂に非常に敏感である可能性があります。[34]
ヒドロキシウレアは胎児ヘモグロビンの生成を促進し、赤血球の早期破裂を減らす化学物質です。[6] [40]ヒドロキシウレアと組み換えエリスロポエチンの併用療法は、ヒドロキシウレア単独の治療よりも、ヘモグロビンFレベルをさらに上昇させ、HbFを含むF細胞の発達を促進することが示されています。[41]
がんのマーカーとしてのヘモグロビンF
ヘモグロビンFを癌の予後の指標として使用できるかどうかを評価する研究がいくつか行われている。主な固形腫瘍および血液癌では、ヘモグロビンFの濃度が上昇していることが示唆されている。[42] 例としては、小児の急性リンパ性白血病および骨髄性白血病があり、これらの疾患では、ヘモグロビンFの濃度が高いほど、再発または死亡のリスクが高くなるなど、転帰が悪くなることが示された。[43] ヘモグロビンFの濃度が高いことが観察されているその他の癌の種類には、移行上皮癌[44] 、大腸癌[45] 、およびさまざまな種類の芽腫がある。[46]実際、神経芽腫や網膜芽細胞腫（それぞれ神経細胞と眼に影響）を含むいくつかの種類の芽腫では、新しく形成された血管や腫瘍細胞間の空間にF細胞が見つかった。これらの患者の一部では、骨髄にF細胞のクラスターも存在していた。 [46] 興味深いことに、ヘモグロビンFは腫瘍細胞によって直接生成されるのではなく、近くの血液細胞内の癌の生物学的環境によって誘導されるようです。ヘモグロビンFが増加する理由として、発達中の癌細胞に酸素をよりよく供給することで癌の成長を促進する可能性があると考えられています。[44]成人では、ヘモグロビンFの産生の増加は、 DNA脱メチル化（通常はサイレントな遺伝子を活性化する可能性があり、癌の特徴です）など、γサブユニットをコードする遺伝子の活性化につながる要因によって引き起こされると考えられています。[47]
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外部リンク
- 異常ヘモグロビン症
- 胎盤を介した輸送
- アメリカ鎌状赤血球貧血協会
- SCDAA: 鎌状赤血球のサイクルを断ち切る
- ヘモグロビン合成
- ヘモグロビンの構造と機能（2002年2月3日アーカイブ）
- ヘモグロビン F ファクトシート (2009 年 10 月 29 日アーカイブ)
- 胎児ヘモグロビン (doc ファイル、2003 年 3 月 30 日アーカイブ)
- 鎌状赤血球症におけるヒドロキシウレア（2014年12月28日アーカイブ[2]）
- 第 26 章 胎児ヘモグロビン誘導; 鎌状赤血球症の管理 2002 年第 4 版 (NIH 出版番号 02-2117)