一酸化炭素ヘモグロビン

一酸化炭素ヘモグロビン

名前
推奨されるIUPAC名 カルボニルヘモグロビン
その他の名前 カルボキシヘモグロビン カルボキシ ヘモグロビン コーレン オキシ ヘモグロビン コーレンオキシ ヘモグロビン コーレンオキシデモ グロビン コーレンモノオキシヘモグロビン炭素一酸化ヘモグロビン 一酸化炭素ヘモグロビン 一酸化炭素メトヘモグロビン 炭酸酸化ヘモグロビン
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。 インフォボックス参照

カルボキシヘモグロビン（カルボキシヘモグロビン BrE）（記号COHbまたはHbCO）は、一酸化炭素と接触すると赤血球に形成される一酸化炭素とヘモグロビン（Hb）の安定した複合体である。カルボキシヘモグロビンは、二酸化炭素（カルボキシル）とヘモグロビンの結合によって形成される化合物と間違われることが多いが、これは実際にはカルバミノヘモグロビンである。カルボキシヘモグロビンという用語は、一酸化炭素が歴史的に「炭酸酸化物」と呼ばれていたときに登場し、ゲルマン語とイギリス英語の語源の影響を受けて進化した。推奨されるIUPAC命名法はカルボニルヘモグロビンである。^{[2] [3] [4]}

平均的な非喫煙者は全身一酸化炭素ヘモグロビン濃度を3% COHb未満に維持しますが、喫煙者は10% COHbに近づきます。^[4]一酸化炭素ヘモグロビン耐性の生物学的閾値は15% COHbであり、この濃度を超えると毒性が一貫して観察されることを意味します。^[5] FDAは以前、一酸化炭素の治療効果を評価する特定の臨床試験で14% COHbの閾値を設定しました。^[6]

平均的な赤血球には、 2億5000万個のヘモグロビン分子が含まれています。^[7]ヘモグロビンには、 4つの補欠分子ヘム基を持つグロビンタンパク質ユニットが含まれています（そのため、ヘム-o-グロビンと呼ばれます）。各ヘムは、1つの気体分子（酸素、一酸化炭素、シアン化物など）と可逆的に結合できます。^[8]そのため、一般的な赤血球は最大10億個のガス分子を運ぶことができます。一酸化炭素とヘモグロビンの結合は可逆的であるため、特定のモデルでは、カルボキシヘモグロビンとして運ばれる一酸化炭素の20％が遠隔組織で解離すると推定されています。^[7]

生物学では、一酸化炭素は多くの酵素的および非酵素的経路を通じて自然に生成されます。^[7]最も広範に研究されている経路は、ヘムオキシゲナーゼによるヘムの代謝です。これは体全体で発生し、脾臓で顕著な活性を示し、赤血球のリサイクル中にヘモグロビンの分解を促進します。したがって、ヘムは、カルボキシヘモグロビンの場合に一酸化炭素を運ぶことも、酵素分解を受けて一酸化炭素を生成することもできます。

一酸化炭素は1993年に神経伝達物質として特徴付けられ、その後ガス伝達物質として分類されました。^[4]

体内で生成される一酸化炭素のほとんどは、一酸化炭素ヘモグロビンとして蓄えられます。このガスは主に肺から排出されますが、微量は特定のシトクロムによって二酸化炭素に酸化されたり、常在微生物によって代謝されたり、経皮拡散によって排出されることもあります。^{[4] [7]}

酸素と比較すると、一酸化炭素はおよそ240倍の親和性で結合しますが、^{[9] [4]}一酸化炭素のヘモグロビンに対する親和性は種によっても種内でも異なります。1950年代に、エスター・キリックは、成人と胎児の血液との一酸化炭素親和性の違い、およびヒトとヒツジの違いを最初に認識した人の一人でした。^{[4] [10] [11]}ヒトでは、Hb-Kirklareli変異は酸素よりも一酸化炭素に対する親和性が相対的に80,000倍高く、全身のカルボキシヘモグロビンが16% COHbの持続レベルに達します。^{[5]他のヒトの変異も報告されています（}ヘモグロビン変異体も参照）。^{[12] [13]他の}ヘムタンパク質の構造変異や変異も同様に、シトクロムP450に代表されるように一酸化炭素とヘム補欠分子族との相互作用に影響を及ぼし、 CYP3A ファミリーの特定の形態は一酸化炭素の阻害効果の影響を比較的受けにくい。^[4]

ネズミ科動物のCOHb半減期は20分であるのに対し、一般的なヒトでは300分である（§ 毒物動態を参照）。^{[4]その結果、代謝動態、血中飽和点、​​一酸化炭素曝露に対する耐性は種によって異なり、}一酸化炭素中毒の毒物学や低用量治療プロトコルの薬理学に関するデータの矛盾につながる可能性がある。^[4]

深く潜る海洋哺乳類の中には、血中にタバコを慢性的に吸う人に見られる濃度に近い一酸化炭素濃度を持つ種がおり、低酸素症に効果があるかもしれないことが知られている。[ ^{14]同様に、喫煙者の一酸化炭素濃度の上昇は、}喫煙者のパラドックスの原因であると示唆されている。^[4]喫煙などによる一酸化炭素への長期曝露と一酸化炭素ヘモグロビン濃度の上昇は、赤血球症を引き起こす。^{[4]さらに、}エスター・キリックが報告した研究結果によると、人間は一酸化炭素の有毒濃度に順応することができる。^[4]

真っ赤な肌の色は、一般的に一酸化炭素ヘモグロビン値の上昇と関連している。体内に一酸化炭素が存在するという痕跡は、1570年頃、マントヴァで木炭の煙で死亡した犠牲者の検死を行った際に異常に赤い顔色に気づいたマルセラス・ドナートまで遡る。^[4]赤い顔色に関する同様の発見は、後にヨハン・ヤコブ・ヴェプファーが1600年代に、M ・アントワーヌ・ポルタルが1700年代後半に記録した。^[4]

フロギストン説は、18世紀のジョセフ・プリーストリーの研究に代表される内因性一酸化炭素ヘモグロビンの最初の化学的説明の起源である。プリーストリーは、フロギストンは動物の血液によって運ばれ、その後呼気によって排出される細胞老廃物であると考えた。^[4]

トーマス・ベドーズ、ジェームズ・ワット、ハンフリー・デービー、ジェームズ・リンド、その他多くの人々が、18世紀後半に人工空気を吸入することによる治療の可能性を調査した（ 「気体機関」も参照）。実験されたガスの中で、炭化水素が大きな注目を集めていた。炭化水素は、コークスに蒸気を通すことで生成される水性ガスで、その過程で一酸化炭素と水素が発生するが、中にはフロギストンを含んでいると考える者もいた。ベドーズとワットは、1793年に炭化水素が静脈血を明るくすることを認識した。ワットは、石炭の煙が血液中の酸素に対する解毒剤として作用する可能性があることを示唆し、ベドーズとワットは同様に、1796年に炭化水素は酸素よりも動物繊維との親和性が高いと推測した。^[4]

1800年にウィリアム・クルックシャンクが一酸化炭素を発見した後、ヨハン・デムリンク（1803年）とジョン・ボストック（1804年）は、心臓に戻った血液が一酸化炭素を多く含み、その後肺で二酸化炭素に酸化されてから吐き出されるという仮説を立てた。^[4]その後1854年、アドリアン・シュノーも同様に、一酸化炭素は血液から酸素を奪い、体内で二酸化炭素に酸化される可能性があると示唆した。^[4]一酸化炭素中毒のメカニズムを一酸化炭素ヘモグロビン形成の観点から提唱したのは、1846年に始まり1857年に出版されたクロード・ベルナールと広く考えられており、ベルナールの回想録には「動脈血が静脈血になるのを防ぐ」という表現が目立つ。^[4] フェリックス・ホッペ・ザイラーも翌年、同様の結論を独自に発表した。

一酸化炭素ヘモグロビンを検出する最初の分析方法は、1858年にフェリックス・ホッペ・ザイラーによって開発された比色法によって登場し、最初の定量分析方法は1880年にヨーゼフ・フォン・フォーダーによって登場しました。^[4]

炭素は、石炭を意味するラテン語のcarboに由来し、1786年に初めて印刷物に登場したフランス語のcharbone^{を経ています。 [15]}酸素の語源は、一般的に「酸」を意味すると認められており、これはラヴォアジエのシステムに基づいています。このシステムでは、炭素も酸化可能な非金属元素として認識されていましたが、元々の酸化物の度合いは、ダイヤモンド、グラファイト、石炭、炭酸 (CO ₂ )を最も酸化された形態として基準としていました。^[15]ラヴォアジエのシステムは、他の時代遅れの酸化物命名システムに取って代わられました。^[16]

クルックシャンクは、コークス（石炭ケーキの略^[15]）から生じる一連の実験を通じて一酸化炭素を発見し、その新しい分子を「炭素のガス状酸化物」と名付けました。これは「炭酸酸化物」へと進化し、ドイツ語では「kohlenoxyd」と翻訳されました。Kohlenはドイツ語で石炭を意味します。^{[4] [17]}炭酸（CO2）はラヴォアジエのシステムで最も酸化された形態であると考えられていたため_、炭酸酸化物という名前は石炭と炭酸の中間の酸化種を意味していました（つまり、酸という言葉の使用は最大の酸化を意味していました）。

ヘムはギリシャ語で血を意味する語に由来し^{[18] [19]}、グロビンはラテン語で球形/丸い物体を意味するグロブスに由来し、これらの語は-o-で結合される。ヘムに関しては、現代のイギリス英語では「ae / æ」の使用が依然として一般的である一方^[20]、アメリカ英語の綴りはhemaからhemeへと進化した。^[19]

フェリックス・ホッペ・ザイラーは1864年に「ヘモグロビン」という名前を作り出した。^[21]ドイツ語では、äなどのウムラウトは「ae」と綴ることと同義であるため、ドイツ語の文献ではヘモグロビンは一般的にヘモグロビンと綴られており、英語の文献ではヘモグロビンという用語が採用されている。

ホッペ・ザイラーも同様にコーレンオキシドヘモグロビンという名前を作り出した^[22]。これは同様に英語に直訳すると「炭酸ヘモグロビン」となる。^[23]カルボキシヘモグロビンという用語は、COの名称がまだ炭酸酸化物と広く考えられていた1895年にジョン・ハルデーンの著作に登場した。 ^[24]

「一酸化炭素」という用語は1879年に正式に導入されましたが、この名称が主流となるのは数十年後のことでした。^{[4] COHbの用語には、一酸化炭素ヘモグロビン[25] [11]}などのバリエーションがあり、最終的に「一酸化炭素ヘモグロビン」へと進化して簡略化されました。

_{カルボキシは現在CO2} カルボキシル基としっかりと関連付けられており、一酸化炭素は一般にカルボニルとみなされているため、IUPACは「カルボニルヘモグロビン」をCOHbの推奨命名法として推奨しています。^{[4] IUPACのガイドラインにもかかわらず、カルボキシヘモグロビンは最も広く使用されている用語のままです（}重炭酸塩命名法が生き残っているのと同様です）。

歴史的に、一酸化炭素ヘモグロビンの検出は、比色分析、化学反応性、分光光度法、ガス分析法、熱電検出法によって行われてきました。 ^[4] ガスクロマトグラフィー分析は1961年に登場し、現在でも一般的に使用されている方法です。^[4]

現代の方法には、COオキシメーターを用いたパルスオキシメトリーや、その他の様々な分析技術が含まれる。^{[26] [27]}ほとんどの方法は、実験室設備、熟練した技術者、または高価な電子機器を必要とするため、迅速かつ経済的な検出技術はまだ開発中である。

呼気中の一酸化炭素は、一酸化炭素ヘモグロビン濃度と相関する可能性があるもう一つの検出方法です。^[28]

一酸化炭素中毒は、一酸化炭素ヘモグロビン血症としても知られ、^{[29] [30]}原始人の祖先が初めて火を利用して以来、人類を悩ませてきました。現代では、一酸化炭素ヘモグロビンのデータは医師が中毒診断を行うのに役立ちます。しかし、一酸化炭素ヘモグロビンレベルは必ずしも一酸化炭素中毒の症状と相関しません。^[31]一般的に、30％COHbは重度の一酸化炭素中毒と見なされます。^[4]報告された致命的ではない最高の一酸化炭素ヘモグロビンレベルは73％COHbでした。^[4]

ガス交換は、多くの生物が恒常性を維持するために不可欠なプロセスです。酸素は地球の大気の約20％を占めています。空気を吸い込むことは、ボーア効果とハルデン効果（およびおそらく活動中の筋肉などの局所的な低酸素分圧）を介して好気呼吸のために細胞に酸素を供給するために重要ですが、 ^[32]細胞の老廃物である二酸化炭素を吐き出すことの方が、呼吸のより重要な側面であると言えます。体は短時間の低酸素状態（無酸素運動でよく起こりますが、脳、心臓、肝臓、腎臓は骨格筋よりも耐性がはるかに低い）には耐えることができますが、二酸化炭素を排出しないと呼吸性アシドーシス（体液と血液が酸性になりすぎて恒常性に影響を与える）を引き起こす可能性があります。^[33]酸素がない場合、細胞は嫌気性呼吸に切り替わり、それが長引くと乳酸が大幅に増加して代謝性アシドーシスにつながる可能性があります。^[34]

全身のガス交換の分子メカニズムを簡単にまとめると、空気を吸入すると、ヘム部位のいずれかに酸素が結合すると、ヘモグロビンのタンパク質単位の構造変化が引き起こされ、他のヘム部位のそれぞれに追加の酸素が結合できるようになると広く考えられていました。細胞領域に到達すると、組織の局所 pH の「酸性化」によるヘモグロビン表面のイオン化によって引き起こされるヘモグロビンの構造変化により、酸素が組織で放出されます ( H ^{+で示される「酸性」陽子/水素}イオンの濃度が比較的高いことを意味します。酸性 pH は、通常、pH 1-7 の酸性度が低い数値に基づいて低 pH と呼ばれるか、スケールが pH 1 に近づくにつれてH ^{+イオンの濃度が}高くなるため高 pH と呼ばれます)。局所的な酸性度は、炭酸脱水酵素による二酸化炭素廃棄物の炭酸への生体内変換の増加によって引き起こされます。言い換えれば、酸素化された動脈血は、より酸性度の低いpH （動脈血の平均pHは7.407であるのに対し、静脈血はpH 7.371とわずかに酸性である[35]）に基づいて、脱プロトン化/非イオン化アミノ酸残基（脱プロトン化/非イオン化Hb-NH2からプロトン化/イオン化Hb-NH3 +状態へ^の移行におけるヘモグロビンのアミンに関して）を有する「ヘモグロビンR状態」で細胞に到着する。ヘモグロビンの「T状態」は、酸性環境によって引き起こされるプロトン化/イオン化により静脈血中で部分的に脱酸素化され、酸素結合に適さない構造を引き起こす^[36]（すなわち、H ⁺イオンがヘモグロビン表面残基に衝突してHbを「R状態」から「T状態」に変換するため、酸素は細胞に到着すると「排出」される）。さらに、カルバミノヘモグロビンの形成メカニズムは、プロトン化/イオン化された脱酸素化ヘモグロビンをさらに安定化させる可能性のある追加のH ^{+イオンを生成します。静脈血が肺に戻り、続いて二酸化炭素が吐き出されると、血液は「脱酸性化」され（}過換気も参照）、ヘモグロビンの脱プロトン化/非イオン化により、動脈血への移行の一部として酸素結合が再び可能になります（このプロセスは化学受容体の関与により複雑であることに注意）。、pH緩衝剤、その他の生理化学的機能）。一酸化炭素中毒はこの生理学的プロセスを妨害するため、中毒患者の静脈血はカルボニル/一酸化炭素が保持されるため動脈血に似た明るい赤色になりますが、脱酸素化ヘモグロビンは暗赤色、カルバミノヘモグロビンは青色になります。^[13]

毒性濃度では、一酸化炭素はカルボキシヘモグロビンとして、細胞への酸素の獲得と供給を同時に阻害し、二酸化炭素の輸出の約30％を占めるカルバミノヘモグロビンの形成を妨げることで、呼吸とガス交換を著しく妨げます。 ^[37]そのため、一酸化炭素中毒の患者は、過剰な一酸化炭素が多数のヘムタンパク質、金属および非金属の標的に結合して細胞機構に影響を与える毒性（シトクロムc酸化酵素の阻害など）に加えて、重度の低酸素症とアシドーシスを経験する可能性があります。^{[7] [38]}

通常の大気条件下での一般的な空気では、典型的な患者の一酸化炭素ヘモグロビンの半減期は約 300 分です。^[4]この時間は、高流量純酸素を投与することで 90 分に短縮でき、エスター・キリックによって最初に特定されたように、酸素を 5% の二酸化炭素で投与すると、さらに短縮されます。^{[4]さらに、}高圧室での治療は、一酸化炭素ヘモグロビンの半減期を 30 分に短縮するより効果的な方法であり^[4]、酸素を体液に溶解して組織に届けることができます。^[要出典]

酸素補給はルシャトリエの原理を利用して一酸化炭素ヘモグロビンをヘモグロビンに戻す分解を早める：^[39]

HbCO + O ₂ ⇌ Hb + CO + O ₂ ⇌ HbO ₂ + CO

一酸化炭素には治療効果があることがわかってきたため、製薬業界では一酸化炭素放出分子と選択的ヘムオキシゲナーゼ誘導剤の開発に注力してきました。^[40]

薬物送達の代替方法としては、現在臨床開発後期にあるポリエチレングリコール（PEG）結合ウシカルボキシヘモグロビン上に固定化された一酸化炭素がある。同様に、マレイミドPEG結合ヒトカルボキシヘモグロビンも以前は医薬品開発の対象となっていた。^[41]

• カルバミノヘモグロビン（CO2と結合した_Hb）
• ヘモグロビン測定器
• ヘモタンパク質
• メトヘモグロビン（鉄ヘモグロビン、またはフェリヘモグロビン）
• オキシヘモグロビン（二原子酸素を含む、血のように赤い色）

• 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のカルボキシヘモグロビン