異常ヘモグロビン症

異常ヘモグロビン症
その他の名前	異常ヘモグロビン症
鎌状赤血球症の人の赤血球
専門	血液学

異常ヘモグロビン症は、赤血球のタンパク質であるヘモグロビンに関係する遺伝性血液疾患群を指す医学用語です。^[1]これらは単一遺伝子疾患であり、ほとんどの場合、常染色体共優性形質として遺伝します。^[2]

主なグループには2つあります。ヘモグロビン遺伝子の変異によって引き起こされる異常な構造ヘモグロビン変異体と、正常なヘモグロビン分子の産生不足によって引き起こされるサラセミアです。主な構造ヘモグロビン変異体は、HbS、HbE、HbCです。サラセミアの主なタイプは、アルファサラセミアとベータサラセミアです。^[3]

ヘモグロビンタンパク質の異常を引き起こすいくつかの状態は、その生成にも影響を与えるため、これら2つの状態は重複する可能性がある。一部のヘモグロビン変異体は病理学的異常や貧血を引き起こさないため、異常ヘモグロビン症として分類されないことが多い。^{[4] [5]}

通常のヒトヘモグロビンは、2対のグロビン鎖からなる四量体タンパク質で、各グロビン鎖には1つのα（アルファ）鎖と1つのβ（ベータ）鎖が含まれています。各グロビン鎖は、鉄を含むヘム 部分と関連しています。生涯を通じて、α鎖とβ鎖の合成はバランスが取れているため、その比率は比較的一定であり、どちらかのタイプが過剰になることはありません。^[6]

Hbに組み込まれる特定のα鎖とβ鎖は、発達中に高度に制御される：^[要出典]

• 胎児Hbは、胎芽形成の4～6週目から発現し、妊娠8週目頃に胎児Hbに置き換わって消失します。^{[7] [8]}胎児Hbには以下のものがあります。
  • Hb Gower-1は、2つのζ（ゼータ）グロビンと2つのε（イプシロン）グロビン、すなわちζ ₂ ε _{2から構成されています。}
  • Hb Gower-2は、2つのαグロビンと2つのεグロビン（α ₂ ε ₂）で構成されています。
  • Hbポートランドは、2つのζグロビンと2つのγ（ガンマ）グロビン（ζ ₂ γ ₂）で構成されています。
• 胎児ヘモグロビン（HbF）は、妊娠約 8 週から出産まで生成され、満期新生児のヘモグロビンの約 80 パーセントを占めます。生後数か月で減少し、正常な状態では、幼児期までに総ヘモグロビンの 1 パーセント未満を占めます。HbF は、2 つの α グロビンと 2 つの γ グロビン（α ₂ γ ₂）で構成されています。
• 成人 Hb (HbA) は、生後 6 か月以降の小児の主な Hb であり、異常ヘモグロビン症のない人の総 Hb の 96 ～ 97% を占めます。成人 Hb は、2 つの α グロビンと 2 つの β グロビン (α ₂ β ₂ ) で構成されています。
• HbA2 は、通常、生後 6 か月以降、総 Hb の約 2.5～3.5% を占める、成人のマイナー Hb です。2 つの α グロビンと 2 つの δ (デルタ) グロビン (α ₂ δ ₂ ) で構成されています。

Hb 変異体: Hb 構造変異体は、Hb 分子の構造 (一次、二次、三次、および/または四次) の変化を引き起こす質的欠陥です。Hb 変異体の大部分は疾患を引き起こさず、ほとんどの場合、偶然または新生児スクリーニングによって発見されます。Hb 変異体のサブセットは、別の構造変異体またはサラセミア変異体と組み合わせてホモ接合または複合ヘテロ接合状態で遺伝すると、重篤な疾患を引き起こす可能性があります。臨床的影響が発生する場合、異常な Hb の酸素親和性の変化による溶血による貧血または多血症が含まれる場合があります。溶血に関連するヘモグロビン変異体の一般的な例としては、鎌状 Hb (HbS) とHbCがあります。Hb 変異体は通常、タンパク質ベースのアッセイ法で検出できますが、タンパク質分析から曖昧または異常な結果が得られた変異体には、DNA ベースの方法が必要になる場合があります。^{[引用が必要]}

Hb構​​造変異の主な機能的影響は以下のように分類できる。^[要出典]

• 物理的性質（溶解性）の変化：一般的なベータグロビン変異はHb分子の溶解性を変化させる可能性がある：HbSは脱酸素化されると重合し、HbCは結晶化する。^[9]
• タンパク質の安定性の低下（不安定性）：不安定Hb変異体は、Hb分子が自然にまたは酸化ストレスによって沈殿する原因となる変異であり、溶血性貧血を引き起こします。沈殿した変性Hbは赤血球（RBC）の細胞膜の内層に付着し、ハインツ小体を形成する可能性があります。^[10]
• 酸素親和性の変化：高酸素親和性または低酸素親和性Hb分子は、それぞれリラックスした状態（R、オキシ）または緊張した状態（T、デオキシ）をとる可能性が通常よりも高くなります。高酸素親和性変異体（R状態）は多血症を引き起こします（例：Hbチェサピーク、Hbモンテフィオーレ）。低酸素親和性変異体はチアノーゼを引き起こす可能性があります（例：Hbカンザス、Hbベスイスラエル）。^[11]
• ヘム鉄の酸化：ヘム結合部位の変異、特に保存された近位または遠位のヒスチジン残基に影響を及ぼす変異は、ヘム中の鉄原子が第一鉄（Fe ²⁺）状態から第二鉄（Fe ³⁺）状態に酸化されたM型ヘモグロビンを生成し、結果としてメトヘモグロビン血症を引き起こす。^[11]

• メトヘモグロビン血症:
  • 血液中のメトヘモグロビン濃度の上昇によって引き起こされる症状。メトヘモグロビンは、鉄の三価鉄 [Fe ³⁺ ] 形態を含む Hb の一種です。三価鉄の酸素に対する親和性は低下しています。メトヘモグロビンに酸素が結合すると、同じ四量体ヘモグロビン単位内の鉄状態にある残りのヘム部位の酸素に対する親和性が高まります。 ^{[引用が必要]}

コピー数変異（例：欠失、重複、挿入）も Hb 疾患の一般的な遺伝的原因であり、複雑な再編成やグロビン遺伝子融合も起こる可能性があります。^{[引用が必要]}

• サラセミア: サラセミアは、グロビン鎖の 1 種類のレベルが低下し、アルファ様鎖とベータ様鎖の比率が不均衡になる定量的欠陥です。前述のように、この比率は通常、1 種類のグロビン鎖が過剰に蓄積するのを防ぐために厳密に制御されています。Hb に取り込まれなかった過剰な鎖は、機能しない凝集体を形成し、赤血球内で沈殿します。これにより、骨髄 (ベータ サラセミア) および/または末梢血 (アルファ サラセミア) で赤血球が早期に破壊される可能性があります。タイプ: ^{[引用が必要]}
  • アルファ
  • ベータ（メジャー）
  • ベータ（マイナー）

ヘモグロビン変異体は必ずしも病理学的ではありません。例えば、ヘモグロビンバレッタとヘモグロビンマルセイユは、病理学的ではない2つのヘモグロビン変異体です^[要出典]

• ヘモグロビンS
• ヘモグロビンC
• ヘモグロビンE
• HBバーツ
• ヘモグロビン
• HbO (Hb O-アラブ)
• Hb G-フィラデルフィア
• はHbH
  • Hbコンスタントスプリング
• HBハシャロン
• ヘモグロビンケニア^[12]
• Hb コルレブ
• Hb レポア
• ヘモグロビン
• HBカンザス^{[13] [14]}
• ヘモグロビン
• Hb N-ボルチモア
• HBホープ
• HB ピサ

ヘモグロビン変異体はゲル電気泳動によって検出することができる。^[15]

一般にアルカリ電気泳動では、移動度が増加する順にヘモグロビンは A2、E=O=C、G=D=S=Lepore、F、A、K、J、Bart's、N、I、H です。^{[引用が必要]}

一般的に鎌状赤血球テストは、S 位に移動する異常ヘモグロビンに対して行われ、ヘモグロビンが亜硫酸ナトリウム溶液中で沈殿するかどうかを確認します。^[要出典]

一般に酸性電気泳動では、移動度が増加する順にヘモグロビンは F、A=D=G=E=O=Lepore、S、C です。^{[引用が必要]}

このように、異常なヘモグロビン変異体は、これら 2 つの方法を使用して分離および識別されます。たとえば、Hgb G-フィラデルフィアは、アルカリ電気泳動では S とともに移動し、酸性電気泳動では A とともに移動します^{[引用が必要]}

いくつかの異常ヘモグロビン症（およびグルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症などの関連疾患）は、マラリアが流行している地域では、特にヘテロ接合体に進化上の利益をもたらしているようです。マラリア原虫は赤血球内に生息しますが、正常な細胞機能を微妙に阻害します。赤血球が急速に除去される素因を持つ患者では、これが原虫に感染した細胞の早期破壊につながり、その形質の保因者の生存の可能性が高まります。^[要出典]

ヘモグロビンの機能:

• 肺から組織への酸素の輸送: これは、酸素濃度が上昇している場所では分子がより多くの酸素を取り込み、酸素濃度が低い場所では酸素を放出できるようにするグロビン鎖の特殊な協力によるものです。
• 組織から肺への二酸化炭素の輸送: 組織代謝の最終産物は酸性で、溶液中の水素 イオンが増加します。水素イオンは重炭酸塩と結合して水と二酸化炭素を生成します。二酸化炭素はヘモグロビンによって吸収され、この可逆的な反応を促進します。
• 一酸化窒素の輸送: 一酸化窒素は血管拡張剤です。これは、炎症時に経験するようなストレス時の血管反応の調節に役立ちます。

病理学および有機構造の異常は、以下のいずれかの疾患プロセスにつながる可能性がある。^[要出典]

• 赤血球の寿命が短くなり、HbS、HbC、HbE などの細胞の生産が減少することによって起こる貧血。
• 酸素親和性の増加:低酸素状態では赤血球は酸素を速やかに放出しません。そのため骨髄はより多くの赤血球を生成する必要があり、多血症が発生します。
• 不安定なヘモグロビン：赤血球はストレス下で簡単に破壊され、溶血が起こり、黄疸が出る可能性があります。
• メトヘモグロビン血症: ヘモグロビンのヘム部分の鉄は酸化されやすく、ヘモグロビンの酸素結合能力が低下します。脱酸素化ヘモグロビンがさらに形成され、血液はチアノーゼになります。

造血幹細胞移植（HSCT）は、多能性造血幹細胞を移植することであり、通常は骨髄、末梢血、または臍帯血から採取され、患者の体内で複製され、正常な血液細胞を生成します。^{[16] [17] [18] [19] [20] [21]}自家（患者自身の幹細胞を使用）、同種（幹細胞はドナーから提供）、または同系（一卵性双生児から）の場合があります。 ^{[19] [20]}

カテゴリ:遺伝性溶血性貧血 カテゴリ:グロビンおよびグロブリンタンパク質の疾患