αサラセミア

αサラセミア（α-サラセミア、α-サラセミア）は遺伝性の血液疾患であり、サラセミアの一種です。サラセミアは、血液中で酸素を運ぶ分子であるヘモグロビンの産生が障害される遺伝性の血液疾患群です。 ^{[ 4 ]}症状はヘモグロビンの欠乏の程度によって異なり、貧血、蒼白、倦怠感、脾臓の腫大、鉄過剰、骨構造の異常、黄疸、胆石などがあります。重症の場合、多くの場合乳児期に死亡するか、胎児が死亡します。^{[ 5 ] [ 6 ]}

この疾患は、HBA1およびHBA2遺伝子に影響を与える遺伝性変異によって引き起こされる、ヘモグロビンのアルファ グロビン成分の産生低下を特徴としています。^{[ 7 ]}これによりヘモグロビンのレベルが低下して貧血を引き起こしますが、ヘモグロビンのもう 1 つの構造成分であるベータ グロビンの過剰蓄積により赤血球が損傷し、寿命が短くなります。^{[ 5 ]}診断は、近親者の病歴の確認、血液塗抹標本の顕微鏡検査、フェリチン検査、ヘモグロビン電気泳動、およびDNA シーケンスによって行われます。^{[ 5 ]}

遺伝性疾患であるαサラセミアは予防できませんが、妊娠前に両親に遺伝カウンセリングを行うことで、ドナーの精子または卵子の使用を提案することができます。^{[ 8 ]}主な治療法は3〜4週間ごとの輸血で、貧血は軽減されますが、鉄過剰症や免疫反応を引き起こす可能性があります。薬物療法には、葉酸の補充、鉄キレート療法、ビスホスホネート、脾臓の摘出などがあります。^{[ 5 ]} αサラセミアは、適合するドナーからの骨髄移植によって治療することもできます。 ^{[ 9 ]} サラセミアは、1925年に重症の子供で初めて確認され、^{[ 10 ]} 1965年にα型とβ型のサブタイプが特定されました。^{[ 11 ]} αサラセミアの有病率は、東南アジア、地中海諸国、アフリカ、中東、インド、中央アジア出身の人々で最も高くなっています。^{[ 7 ]}軽度のαサラセミアはマラリアに対する防御効果があることが実証されており、マラリア流行地域では有利になる可能性がある。^{[ 12 ]}

症状はサラセミアの種類と重症度によって異なります。サラセミア遺伝子の保因者は、症状がないか、ごく軽度の症状で時折発作を起こす場合があります。4つの遺伝子のうち3つ以上が影響を受けている場合は、重篤で生命を脅かす症状が現れます。^{[ 13 ]}

4つの遺伝子すべてがαグロビンを合成できない完全なαサラセミアは、一般的に胎児にとって致命的です。αグロビンが存在しないということは、妊娠中に機能的なヘモグロビンが全く生成されないことを意味します。不一致のγグロビン鎖が凝集してヘモグロビン・バートを形成し、酸素の運搬に効果がありません。このような状況では、胎児は胎児水腫（浮腫の一種）を発症し、これは出生前超音波検査で検出できます。^{[ 14 ]}子宮内輸血が行われない限り、子供は通常、出生前または出生直後に死亡します。 ^{[ 15 ]}より軽度のαサラセミアは、成長と発達に影響を与える可能性があります。^{[ 16 ]}乳児期にサラセミアが治療されないか検出されない場合、成長の遅延、思春期の遅れ、骨の異常、知的障害などの発達上の問題につながる可能性があります。^{[ 17 ]}

より一般的には、ヘモグロビンの産生障害は貧血を引き起こし、その結果、疲労感や全身の倦怠感、息切れ、心拍数の増加または不整脈、めまい、顔面蒼白、皮膚や眼の黄疸（黄疸）が生じる。^{[ 18 ] [ 19 ]}

サラセミアでは、無効造血により骨髄が拡大します。この拡大は、グロビン鎖の不均衡な産生によって赤血球に生じた損傷に対する代償反応です。^{[ 20 ]}骨髄の拡大は、特に頭蓋骨と顔面の異常な骨構造につながる可能性があります。成長期の子供の骨髄の拡大は、「シマリス顔」と呼ばれる特徴的な顔の形につながります。^{[ 21 ]} その他の骨格の変化には、骨粗鬆症^{[ 17 ]} 、成長遅延、脊椎の奇形などがあります。^{[ 13 ] [ 22 ]}

サラセミア患者は、赤血球が破壊される病気自体、または頻繁な輸血の結果として、体内に 鉄が過剰になることがあります。過剰な鉄は排泄されず、毒性のある非トランスフェリン結合鉄を形成します。^{[ 13 ] [ 23 ]}これにより、心臓、肝臓、内分泌系、骨、脾臓などの臓器が損傷する可能性があります。症状には、不整脈、心筋症、肝硬変、甲状腺機能低下症、思春期の遅れと不妊症、骨の脆弱化と変形、脾臓の腫大などがあります。^{[ 24 ] [ 25 ]}

脾臓は、循環から損傷した赤血球を除去する臓器です。サラセミア患者では、脾臓の活動が異常に活発になり、肥大化して過剰に活動する可能性があり、この状態は過剰脾症と呼ばれます。^{[ 26 ]}

免疫系はさまざまな方法で弱体化する可能性があります。貧血、鉄過剰症、脾機能亢進症は免疫反応に影響を与え、重篤な感染症のリスクを高める可能性があります。^{[ 13 ] [ 27 ]}

αサラセミアはほぼ常に遺伝性です。これは劣性形質であり、単一の欠陥遺伝子だけでは病気を引き起こすには不十分です。4つのαグロビン遺伝子が関与しているため、遺伝パターンは複雑で、両親から受け継いだ遺伝子変異の数に応じて重症度が異なります。^{[ 28 ]}

正常な人は、HBA1 遺伝子と HBA2 遺伝子の常染色体ペアからなる 4 つのアルファ グロビン遺伝子を持っています。アルファ サラセミアを引き起こすことが知られている変異は約 130 種類あり、主に遺伝子の一部または全部が欠失し、その結果アルファ グロビンが生成されなくなるものです。[ ^{28 ] 4}つの遺伝子のうち 1 つまたは 2 つに欠陥がある場合、残りの遺伝子によって正常な生活に必要なアルファ グロビンが生成されます。3 つの遺伝子に欠陥がある場合、唯一機能している遺伝子によって比較的少量のアルファ グロビンが生成され、貧血とHbH 病を引き起こします。4 つの遺伝子に欠陥がある場合 (したがってアルファ グロビンがゼロの場合) は、生命維持が不可能です。^{[ 28 ]}

まれに、αサラセミアは骨髄異形成癌の結果として発症することがある。^{[ 29 ]}

ヘモグロビンは鉄を含むタンパク質で、赤血球内で酸素の輸送を促進します。^{[ 32 ]}血液中のヘモグロビンは、肺から体の他の組織に酸素を運び、そこで酸素を放出して代謝を可能にします。男性のヘモグロビンの正常値は1デシリットルあたり13.2～16.6グラム、女性は11.6～15グラムです。^{[ 33 ]}

正常な成人ヘ​​モグロビン（HbA）は、2つのαグロビン鎖と2つのβグロビン鎖がヘテロ四量体として配置された4つのタンパク質鎖から構成されています。サラセミアでは、患者はαグロビン遺伝子またはβグロビン遺伝子の非コード領域に欠陥があり、正常なαグロビン鎖またはβグロビン鎖の産生が不十分になり、無効造血、赤血球の早期破壊、貧血につながる可能性があります。^{[ 34 ]}サラセミアは、ヘモグロビン分子のどの鎖が影響を受けるかによって分類されます。αサラセミアではαグロビン鎖の産生が影響を受け、βサラセミアではβグロビン鎖の産生が影響を受けます。^{[ 35 ]}

α-グロビン鎖は、16番染色体上の密接に連鎖した2つの遺伝子HBA1 ^{[ 36 ]}とHBA2 ^{[ 37 ]}によってコードされています。各染色体に2つのコピーを持つ人では、合計4つの遺伝子座がα鎖をコードしています。^{[ 38 ]} 2つの対立遺伝子は母方由来、2つの対立遺伝子は父方由来です。αサラセミアはα-グロビン産生の低下を引き起こし、成人ではβ鎖の過剰、胎児および新生児ではγ鎖の過剰をもたらします。

• 乳幼児および成人では、過剰なβ鎖は、 4つのβ鎖からなるヘモグロビンHまたはHbHと呼ばれる不安定な四量体を形成する。
• 胎児では、過剰なγ鎖が結合して4つのγ鎖からなるヘモグロビンBart'sとなる。

HbHとHb Bart'sはどちらも酸素に対する親和性が高いが、酸素を放出しないため、組織内で酸素欠乏を引き起こす。また、赤血球内で沈殿して細胞膜を損傷し、細胞の寿命を縮めることもある。^{[ 39 ]}

αサラセミアの重症度は、影響を受けるαグロビンアレル数と相関しており、アレル数が多いほど、疾患の症状は重くなります。^{[ 40 ] [ 41 ]}

サラセミアの治療は、病気の重症度によって異なります。サラセミア形質（サラセミアマイナーまたは輸血非依存性サラセミア）を持つ人は、最初の診断が下された後、医療やフォローアップケアを必要としない場合があります。^{[ 50 ]}出産、手術、または他の状態が貧血を引き起こす場合など、輸血が必要になることがあります。葉酸サプリメントも推奨される場合があります。^{[ 51 ]}重症型のサラセミア（サラセミアメジャーまたは輸血依存性サラセミア）の場合、主な治療法は、貧血を軽減するための赤血球輸血、輸血の副作用を軽減するための鉄キレート療法、および新しい血液細胞の成長を促進するための葉酸サプリメントの 3 つです。^{[ 52 ]}個々の状況に応じて、他の治療法も利用可能です。

αサラセミアの予後は、αグロビン産生がどの程度影響を受けるかによって決まります。1つまたは2つのαグロビン遺伝子の欠失を伴う軽度のαサラセミアの場合、一般的に治療は必要なく、平均余命は正常です。4つの遺伝子のうち3つが欠失または不活性であるヘモグロビンH病では、軽度から中等度の貧血を引き起こしますが、正常な生活を送ることができます。^{[ 65 ] [ 5 ]} 4つの遺伝子すべてが影響を受け、Hb Bart's胎児水腫を引き起こす場合の予後は非常に悪く、影響を受けた胎児のほとんどは重度の胎児低酸素症のため子宮内または出生直後に死亡します。子宮内輸血で治療できますが、生存率は低く、乳児は生涯にわたって輸血が必要です。^{[ 66 ]} 2017年の時点で、乳児期を過ぎて生存した患者は69人知られています。^{[ 67 ]}

ヘモグロビン異常症の中には、特にヘテロ接合体において、マラリアが風土病となっている地域で進化上の利点をもたらしたものもあるようです。軽度のαサラセミアはマラリアに対する防御効果があることが実証されており、マラリアが風土病となっている地域では有利となる可能性があり、その結果、保因者に選択的な生存上の利点（ヘテロ接合体優位として知られる）を与え、変異を永続させています。^{[ 12 ]}

アルファサラセミア遺伝子は、サハラ以南のアフリカ、地中海沿岸、中東、東南アジア、東アジアを起源とする集団で高い頻度で見られます。これらの地域はすべて、歴史的にマラリアが風土病であった地域です。これらの遺伝子の頻度は、移住の流れ、奴隷貿易、植民地化の結果として、以前は風土病ではなかった地域でも増加しています。^{[ 68 ] [ 69 ]}

異常ヘモグロビン形質の保因者の生存率の上昇を説明するために、いくつかのメカニズムが提案されている。^{[ 70 ]}

• サラセミア
• ベータサラセミア
• デルタサラセミア
• ヘモグロビン異常症

• Anie KA、Massaglia P（2014年3月）。「サラセミアに対する心理療法」。コクラン・システマティック・レビュー・データベース。2014（3 ）CD002890。doi ：10.1002/14651858.cd002890.pub2。PMC 7138048。PMID 24604627。  
• Galanello R 、Cao A （ 2011年2月） 。「遺伝子検査レビュー。αサラセミア」。Genetics in Medicine。13（2）：83–8。doi：10.1097 /GIM.0b013e3181fcb468。PMID 21381239。S2CID 209070781。  

• 「サラセミアとは？ - NHLBI、NIH」 www.nhlbi.nih.gov 2016年9月15日取得