マールブルグウイルス病

マールブルグウイルス病
その他の名前	マールブルグ出血熱
マールブルグウイルスの透過型電子顕微鏡写真
専門	感染症
症状	発熱、脱力感、筋肉痛[1]
通常の発症	曝露後2～21日[1]
原因	MV [1]
リスク要因	ウイルスに感染した人の体液との直接接触[1]
診断方法	血液検査[1]
鑑別診断	エボラウイルス病[1]
処理	治療法はなく、即時の支持療法のみである[1]
頻度	レア
死亡者（数	致死率24～88% [2]

マールブルグウイルス病（MVD）、旧称マールブルグ出血熱（MHF）は、マールブルグウイルス（MARV）とラヴンウイルス（RAVV）の2つのマールブルグウイルスのいずれかによって引き起こされる、ヒトおよび非ヒト霊長類のウイルス性出血熱です。^{[3]その臨床症状は}エボラウイルス病（EVD）の症状と非常によく似ています。^[1]

エジプトのフルーツコウモリは自然界での通常のキャリアであると考えられており、マールブルグウイルスRNAはそこから分離されています。^[4]

MVDの臨床徴候と症状の頻度、発症、および持続期間に関する最も詳細な研究は、1998～2000年のMARV/RAVV混合疾患の発生時に実施されました。^[5]皮膚の発疹、赤色または紫色の斑点（点状出血や紫斑など）、あざ、および血腫（特に注射針の周囲）は、典型的な出血症状です。しかし、一般に信じられているのとは異なり、出血は血液量減少にはつながらず、死因にはなりません（分娩時を除いて総失血は最小限です）。代わりに、体液再分布、低血圧、播種性血管内凝固、および局所組織壊死による多臓器不全症候群（MODS）が原因で死亡します。^{[5] [6] [7] [8] [9]}

マールブルグ出血熱の臨床段階について以下に説明します。症例によって症状が異なるため、段階が重複することに注意してください。

1. 潜伏期間：2～21日、平均5～9日。^[10]
2. 一般化期：臨床症状の発現から1日目から5日目まで。MHFは、104°F（約40℃）の高熱と突然の激しい頭痛を呈し、悪寒、疲労、吐き気、嘔吐、下痢、咽頭炎、斑状丘疹、腹痛、結膜炎、倦怠感を伴う。^[10]
3. 早期臓器期：5日目から13日目まで。症状には、衰弱、呼吸困難、浮腫、結膜充血、ウイルス性発疹、および脳炎、混乱、せん妄、無関心、攻撃性などの中枢神経系症状が含まれます。出血症状は典型的には後期に現れ、早期臓器期の終わりを告げ、最終的には回復するか、悪化して死に至ります。症状には、血便、斑状出血、静脈穿刺部位からの血液漏出、粘膜および内臓出血、およびおそらくは吐血が含まれます。^[10]
4. 後期臓器期：13日目から21日目以降。症状は生存例と致死例で2つの段階に分かれます。生存例は回復期に入り、筋肉痛、線維筋痛、肝炎、無力症、眼症状、精神病を経験します。致死例は症状が悪化し続け、発熱、意識障害、昏睡、けいれん、びまん性凝固障害、代謝障害、ショック、死亡が続き、通常は8日目から16日目の間に死亡します。^[10]

WHOはまた、胃腸症状が優勢な段階では、「患者の外見は、幽霊のような引きつった顔立ち、深く落ち込んだ目、無表情、極度の無気力を示すと説明されている」と書いている。^[11]

MVDは、フィロウイルス科に属するマールブルグウイルス（MARV）とラヴンウイルス（RAVV）の2つのウイルスによって引き起こされます。^{[12] : 458}

マールブルグウイルスは、赤道アフリカの乾燥した 森林地帯に風土病として生息している。^{[13] [14] [15]}マールブルグウイルス感染のほとんどは、自然の洞窟を訪れた人や鉱山で働く人と繰り返し関連していた。2009年には、洞窟で捕獲された健康なエジプトオオコウモリから感染性のMARVとRAVVの分離に成功したと報告された。 ^{[4] [16]}この分離は、旧世界のオオコウモリがマールブルグウイルスの自然維持に関与しており、コウモリのいる洞窟を訪れることがマールブルグウイルス感染のリスク要因であることを強く示唆している。エジプトオオコウモリがMARVとRAVVの実際の宿主なのか、それとも他の動物との接触によって感染し、中間宿主としてのみ機能するのかを確定するには、さらなる研究が必要である。別のリスク要因はヒト以外の霊長類との接触であるが、感染したサルとの接触によるMVDの発生は1件のみ（1967年）であった。^[17]

エボラウイルス病（EVD）は長期間の乾燥後の大雨と関連しているが、 ^{[14] [18]}マールブルグウイルスがヒト集団に流出する誘発因子はまだ解明されていない。

MVDが人間に最初に感染した経緯は、いまだに完全には解明されていない。感染はエジプトオオコウモリや、ヒト以外の霊長類などの他の自然宿主から、あるいは野生動物の肉の摂取を通じて起こる可能性が高いが、具体的な感染経路や体液は不明である。MVDのヒトからヒトへの感染は、血液などの感染した体液との直接接触によって起こる。^[4]感染事例は比較的まれで、1975年から2011年の間に記録されたMARVの発生事例は11件のみで、そのうち1件ではMARVとRAVVの両方が関与していた。^[19]

MVD は臨床的にエボラウイルス病 (EVD)と区別がつかず、赤道アフリカで流行している他の多くの病気、例えば他のウイルス性出血熱、熱帯マラリア、腸チフス、細菌性赤痢、発疹チフスなどのリケッチア疾患、コレラ、グラム陰性敗血症、回帰熱などのボレリア症やEHEC 腸炎などとも簡単に混同される可能性があります。鑑別診断に含めるべき他の感染症には、レプトスピラ症、ツツガムシ病、ペスト、 Q 熱、カンジダ症、ヒストプラズマ症、トリパノソーマ症、内臓リーシュマニア症、出血性天然痘、麻疹、劇症ウイルス性肝炎などがあります。 MVDと混同される可能性のある非感染性疾患としては、急性前骨髄球性白血病、溶血性尿毒症症候群、ヘビ毒による中毒、凝固因子欠乏症/血小板疾患、血栓性血小板減少性紫斑病、遺伝性出血性毛細血管拡張症、川崎病、さらにはワルファリン中毒などがある。^{[20] [21] [22] [23]}

臨床検査でマールブルグ病の疑いにつながる最も重要な指標は、患者の病歴、特に旅行歴や職業歴（どの国や洞窟を訪れたか？）および患者の野生生物との接触歴（コウモリやコウモリの排泄物との接触歴？）です。マールブルグ病は、マールブルグ病の急性期に患者の血液または血清サンプルからマールブルグウイルスを分離するか、マールブルグウイルス抗原またはゲノムまたはサブゲノムRNAを検出することで確認できます。マールブルグウイルスの分離は通常、グリベット腎臓上皮Vero E6またはMA-104細胞培養の接種、またはヒト副腎癌SW-13細胞の接種によって行われます。これらはすべて、感染に対して特徴的な細胞変性効果を伴って反応します。^{[24] [25]}フィロウイルスは、その独特な糸状の形状のため、細胞培養で電子顕微鏡で容易に観察・同定できるが、全長に多少の違いがあるにもかかわらず、電子顕微鏡では様々なフィロウイルスを単独では区別できない。 ^{[26]細胞培養におけるマールブルグウイルスの存在を確認するために、免疫}蛍光アッセイが用いられる。流行時には、ウイルスの分離と電子顕微鏡検査はほとんどの場合実行可能な選択肢ではない。したがって、最も一般的な診断法は、RT-PCR ^{[27] [28] [29] [30] [31]}と抗原捕捉ELISA [ ^{32] [33] [34]}の組み合わせであり、野外または移動型の病院や研究室で実施できる。間接免疫蛍光アッセイ（IFA）は、もはや野外でのMVDの診断には使用されていない。^[要出典]

マールブルグウイルス病（MVD）は、世界保健機関の国際疾病分類10（ICD-10）に記載されている、マールブルグウイルス（MARV）とラヴンウイルス（RAVV）のいずれかによって引き起こされるヒトの病気の正式名称です。科学文献では、マールブルグ出血熱（MHF）が同じ病気の非公式な別名としてよく使用されます。両方の病名は、 MARVが最初に発見されたドイツの都市マールブルクに由来しています。^[17]

マールブルグウイルスは感染力が非常に強いが、伝染性はそれほど高くない。自然発生的なマールブルグ病の発生時には、エアロゾルによって伝染することはない。承認されたワクチンがないため、マールブルグ病の予防は、主に確定例または感染の可能性が高い症例の隔離、適切な個人用保護具、滅菌と消毒に依存している。^[要出典]

現在、 MVD予防のための食品医薬品局承認ワクチンはない。多くの候補ワクチンが開発され、様々な動物モデルで試験されている。 ^{[35] [36] [37]}その中で最も有望なのは、DNAワクチン^{[38]または}ベネズエラ馬脳炎ウイルス レプリコン^[39] 、水疱性口内炎インディアナウイルス（VSIV）^{[36] [40]}またはフィロウイルス様粒子（VLP）^[37]に基づくワクチンであり、これらの候補はすべて、非ヒト霊長類をマールブルグウイルス誘発性疾患から保護することができる。DNAワクチンは臨床試験に入っている。^[41]

ワクチン開発における経済的要因と、2010年代以前にはフィロウイルスによる死亡例が少なかったことから、まだ承認されたワクチンは存在しない。 ^[42]

マールブルグウイルスの自然宿主は、まだ明確に特定されていない。しかし、コウモリから MARV と RAVV の両方が分離されていること、およびコウモリが生息する鉱山や洞窟で複数の MVD 発生が関連していることから、コウモリがマールブルグウイルスのヒトへの感染に関与していることが強く示唆される。コウモリとの接触を避け、洞窟への訪問を控えることが強く推奨されるが、鉱山で働く人々やコウモリを食料源として頼っている人々にとっては不可能かもしれない。^{[引用が必要]}

マールブルグウイルスはエアロゾルを介して拡散しないため、マールブルグ病の発生時に最も直接的な予防法は、患者、その排泄物や体液、および汚染されている可能性のある材料や器具との直接的な（皮膚と皮膚の）接触を避けることである。患者は隔離されるべきであるが、家族の面会は安全である。医療スタッフは、厳格なバリア看護技術（使い捨てフェイスマスク、手袋、ゴーグル、ガウンを常時着用）の訓練を受け、それを適用するべきである。伝統的な埋葬の儀式、特に遺体の防腐処理を必要とする儀式は、理想的には地元の伝統的なヒーラーの助けを借りて、控えるか修正すべきである。^[43]

マールブルグウイルスは世界保健機関のリスクグループ4の病原体であり、バイオセーフティレベル4に相当する封じ込めを必要とします。^[44]研究室の研究者はBSL-4の実践について適切な訓練を受け、適切な個人用保護具を着用する必要があります。

現在、マールブルグウイルス感染症に対する有効な治療法はない。治療は主に支持療法であり、侵襲的処置を最小限に抑えること、脱水症状に対抗するために水分と電解質のバランスをとること、感染初期に抗凝固薬を投与して播種性血管内凝固を予防または制御すること、感染後期に凝固促進薬を投与して出血を制御すること、酸素レベルを維持すること、疼痛管理、および二次感染を治療するための抗生物質または抗真菌薬の投与が含まれる。^{[45] [46]}

支持療法により生存率を高めることはできるものの、マールブルグウイルス感染症は大多数の症例で致命的となる。2023年現在、^{[アップデート]}症例の致死率は61.9%と評価されている。^[47]

WHOはマールブルグウイルス病がパンデミックを引き起こす可能性があると指摘している。^[47]

以下は、1967 年から 2024 年までの MVD に関する発生状況の表です。

MVDは1967年にドイツのマールブルクとフランクフルト・アム・マイン、およびユーゴスラビアのベオグラードで31人が発症したときに初めて記録されました。この流行では25人のMARV一次感染と7人の死亡、および6人の非致死性の二次感染が発生しました。この流行は、ウガンダの非公開の場所から輸入され、ポリオワクチンの開発に使用された感染したグリベット（種Chlorocebus aethiops ）にまでさかのぼります。このサルは、ノーベル医学賞の初代受賞者であるエミール・フォン・ベーリングによって設立されたマールブルクの会社、ベーリングヴェルケに受け入れられました。当時ヘキストが所有していたこの会社は、もともと破傷風とジフテリアの血清を開発するために設立されました。一次感染は、適切な個人用防護具を使用せずにグリベットの組織または組織培養を扱っていたベーリングヴェルケの研究室スタッフに発生しました。二次感染者には医師2名、看護師1名、検死係1名、獣医師の妻1名が関与していた。二次感染者はすべて一次感染者と直接接触しており、通常は血液が関与していた。両医師とも患者から血液を採取する際に誤って皮膚を刺して感染した。^{[66] [67] [68] [69]}

1975年、オーストラリア人観光客がローデシア（現在のジンバブエ）でMARVに感染した。彼は南アフリカのヨハネスブルグの病院で死亡した。彼の恋人と付​​き添いの看護師もその後MVDに感染したが、生き延びた。^{[70] [71] [72]}

1980年にケニアでMARV感染の症例が発生した。キトゥム洞窟があるエルゴン山の麓、ブンゴマに近いンゾイアの製糖工場で電気技師として働いていたフランス人男性が原因不明で感染し、ナイロビ病院に入院した直後の1月15日に死亡した。^[73]担当医はMVDに罹患したが、一命を取り留めた。^{[74]これらの症例に関する一般科学的な説明は、}リチャード・プレストンの著書『The Hot Zone』に記載されている（フランス人男性は「チャールズ・モネ」という偽名で呼ばれ、医師は本名のシェム・ムソケで特定されている）。^[75]

1987年、ケニアのキスムで休暇を過ごしていた15歳のデンマーク人少年にRAVV感染による致死的な症例が1件発生した。少年はモンバサに旅行する前にエルゴン山のキトゥム洞窟を訪れ、そこで感染の臨床症状を発症した。少年はナイロビ病院に搬送された後死亡した。^{[76]この症例に関する一般向けの科学記事は}リチャード・プレストンの著書『ホットゾーン』に掲載されている（少年は「ピーター・カーディナル」という仮名で言及されている）。 ^[75]

1988年、研究者ニコライ・ウスチノフは、モルモットの接種に使用した注射器で誤って自分を刺し、MARVに感染して致死的になった。事故はソ連（現ロシア）コルツォボの科学生産協会「ベクター」（現国立ウイルス学・バイオテクノロジー研究センター「ベクター」）で発生した。 ^[77]ウスチノフの実験は機密扱いだったため、このMVD事件に関する情報はほとんど公開されていない。この事件に関する科学的な解説は、ケン・アリベックの著書「バイオハザード」に掲載されている。^[78]

ソ連コルツォボの科学生産協会「ベクター」（現在の国立ウイルス学・バイオテクノロジー研究センター「ベクター」）で、科学者が原因不明のMARVに感染するという別の実験室事故が発生した。^[79]

1998年から2000年にかけて、コンゴ民主共和国のドゥルバとワツァにあるゴルムブワ鉱山周辺の違法金採掘者の間で大規模なMVDの発生が発生し、MARVとRAVVの同時循環により154件のMVD症例と128人の死亡が発生した。この発生は鉱山の洪水で終息した。^{[5] [80] [81]}

2005年初頭、世界保健機関（WHO）はアンゴラにおけるウイルス性出血熱の発生調査を開始した。アンゴラは北東部のウイジェ州を中心に多くの州に感染が広がった。アンゴラ政府は国際援助を要請せざるを得なかった。というのも、国全体で医師が約1,200人しかおらず、州によっては医師が2人しかいなかったからだ。医療従事者らは基本的な個人防護具の不足についても不満を訴えていた。国境なき医師団（MSF）は、チームが発生の中心地である州立病院に到着したとき、病院は水も電気もない状態で運営されていたと報告した。国内の道路やその他のインフラは30年近くの内戦で荒廃し、田舎には地雷が散乱したままだったため、接触者追跡は困難を極めた。^[82]

アンゴラの首都ルアンダにあるアメリコ・ボア・ビダ病院は、地方からの患者を治療するための特別隔離病棟を設置した。MVDの致死率が高いため、一部の人々は病院や医療従事者に対して疑念や敵意を抱くようになった。例えば、ウイジェ州立病院の特別設備を備えた隔離病棟は、その施設が流行の中心であったにもかかわらず、流行のほとんどの間空いていたと報告されている。WHOは、病院での治療を拒否した感染者家族に消毒剤を配布するという「危害軽減戦略」を実施せざるを得なかった。MVDに感染した252人のうち、227人が死亡した。^{[82] [83] [84] [85] [86] [87] [88]}

2007年、ウガンダのカムウェンゲ県で4人の鉱山労働者がマールブルグウイルスに感染した。最初の症例である29歳の男性は、2007年7月4日に症状が現れ、7月7日に入院し、7月13日に死亡した。接触者追跡調査により、この男性は、発症前に感染の臨床症状を呈していた2人の同僚（22歳男性と23歳男性）と長期にわたる濃厚接触があったことが明らかになった。両男性は6月に入院し、マールブルグウイルスによる感染と判明したが、一命を取り留めた。4人目の25歳男性は、9月にマールブルグウイルスの臨床症状を呈し、RAVVに感染していたことが判明したが、この男性も感染から一命を取り留めた。^{[16] [89]}

2008年7月10日、オランダ国立公衆衛生環境研究所は、ウガンダでの休暇中にマラマガンボ森林のパイソン洞窟を訪れた41歳のオランダ人女性がMARV感染によるマールブルグ病を発症し、オランダの病院に入院したと報告した。この女性はライデンのライデン大学医療センターでの治療中、7月11日に死亡した。ウガンダ保健省はこの事件を受けて洞窟を閉鎖した。^{[90]その年の1月9日、感染症専門医がコロラド州公衆衛生環境局に、}ウガンダから帰国した44歳のアメリカ人女性が原因不明の発熱で入院したと通知した。当時、血清学的検査ではウイルス性出血熱の陰性だった。彼女は2008年1月19日に退院した。オランダ人の患者が死亡し、アメリカ人女性がパイソン洞窟を訪れていたことが判明した後、さらなる検査で患者からMARV抗体とRNAが検出されたことが確認された。^[91]

2017年10月、ウガンダ東部のクウェーン県でマールブルグ病の発生が確認された。最初の3例（兄弟2人と姉妹1人の家族）は11月3日までに全員死亡した。4例目は医療従事者で、11月4日に症状が出て入院した。最初の確認された症例は死亡前にケニアに旅行していた。2例目の確認された症例の濃厚接触者はカンパラに旅行していた。数百人が感染にさらされた可能性があると報告されている。^{[92] [93]}

2021年8月、ゲケドゥ県で再燃したエボラ出血熱の流行終息が宣言されてから2か月後、保健当局は検査によりマールブルグ病の症例を確認した。^[57]接触者によるこの病気の可能性のある別の症例は公式の結果を待っている。これは西アフリカで確認されたマールブルグ出血熱の最初の症例だった。マールブルグの症例はゲケドゥでも確認されている。^[56]流行中、合計1人の確定症例が死亡し（CFR =100％）、173人の接触者が特定され、そのうち14人は曝露に基づく高リスク接触者だった。 [ ⁹⁴ ]そのうち172人が21日間追跡され、症状を発症した人はいなかった。1人の高リスク接触者は追跡不能となった。^[94]ギニア人患者からの分離株の配列決定により、この流行はアンゴラ型マールブルグウイルスによるものであることが示された。^[95]エジプトルーセットコウモリ（マールブルグウイルスの保有宿主）のコロニーが、2021年にマールブルグウイルス病の発生が発生した村のすぐ近く（4.5km）で発見されました。^[96]このコロニーから採取された2匹のフルーツコウモリは、マールブルグウイルスのPCR検査で陽性でした。^[96]

2022年7月、ガーナで2人の患者（いずれも死亡）から採取したサンプルの予備分析で、マールブルグウイルス陽性と判明した。しかし、標準手順に従い、サンプルは確認のためダカールのパスツール研究所に送られた。 ^[97] 2022年7月17日、ガーナで2人の症例が確認され、^[98]同国はマールブルグウイルス感染症の発生を宣言した。^[99]新たに1人の症例が確認され、合計3人となった。^[100]

赤道ギニアでは2023年2月7日に初めて病気の発生が報告され、2023年2月13日にマールブルグ病と特定された。同国でこの病気が検出されたのはこれが初めてだった。^[101]隣国カメルーンでは2023年2月13日にマールブルグ病の疑いのある症例が2件検出されたが^[102] 、後に否定された。^{[103] 2月25日にはスペインの}バレンシア市でマールブルグ病の疑いのある症例が報告されたが^[104]、この症例はその後否定された。^[105] 2023年4月4日現在、赤道ギニアでは確定症例14件、疑い症例28件があり、このうち10人がこの病気で死亡したことが確認されている。^{[106] [61]} 2023年6月8日、世界保健機関は流行終息を宣言した。^[107] 合計で17人の検査確定例と12人の死亡が記録された。23人の疑い例全員が死亡したと報告されている。4人の患者がウイルスから回復し、心理社会的支援やその他の回復後のサポートを受けるための生存者プログラムに登録されている。^[108]

タンザニアでのマールブルグウイルス病の発生は、2023年3月21日にタンザニア保健省によって初めて報告されました。^[109]タンザニアがこの病気の発生を報告したのはこれが初めてでした。2023年6月2日、タンザニアは発生の終息を宣言しました。^[110]感染者は合計9人で、死亡者は合計6人でした。^{[63] [64]}

2024年9月27日、ルワンダでマールブルグウイルスの発生が確認された。2024年9月29日現在、死亡者6名、感染者20名が確認されている。ルワンダ保健大臣サビン・ンサンジマナは、感染者は主に医療従事者であり、国内で接触者追跡が開始されたことを確認した。 ^{[111] [112]}

実験的には、MARVの糖タンパク質を発現する組み換え型水疱性口内炎インディアナウイルス（VSIV）が、曝露後予防として非ヒト霊長類モデルで効果的に使用されている。^[113]ワクチン候補は非ヒト霊長類で効果的であった。^[114]アンチセンス技術に依存する実験的治療レジメンは有望であり、 MARVゲノムを標的とするホスホロジアミデートモルフォリノオリゴマー（PMO）が有望であることが示された。 ^[115] Sarepta ^[116]とTekmira ^[117]の新しい治療法も、霊長類だけでなくヒトでも効果的に使用されている。

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