溶血性尿毒症症候群

溶血性尿毒症症候群
その他の名前	溶血性尿毒症症候群
溶血性尿毒症症候群の患者に見られる破砕赤血球
専門	小児科、腎臓科
症状	初期：血便、嘔吐、発熱 後期：血小板減少、赤血球減少、腎不全[1]
合併症	神経学的問題、心不全[1]
種類	志賀毒素産生大腸菌HUS（STEC HUS）、 肺炎球菌関連HUS（SP-HUS）、 非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）、 コバラミンC HUS [1]
原因	大腸菌O157:H7、赤痢菌、サルモネラ菌による感染[2]
リスク要因	若年、女性、免疫不全、または腎臓、尿路、下部消化管疾患の既往（これらが疾患に関与するシステムであるため）[1]
診断方法	血液検査（血小板、赤血球、白血球のレベルをモニタリングするため）、便検査（特に新鮮な血液や古い血液の顕微鏡的または肉眼的レベルを確認するため）、尿検査（血中尿素窒素（BUN）レベル、pH、尿中の血液（血尿）などの腎機能のモニタリングに役立つ）[3]
鑑別診断	血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、播種性血管内凝固症候群（DIC）、人工心臓弁の特定の問題[4]
処理	支持療法、透析、ステロイド、輸血、血漿交換[2] [1]
予後	25%未満の長期の腎臓障害があり、その一部には慢性腎不全や腎不全（最終的には治療に透析や移植が必要になる）が含まれる可能性がある。[1]先進国では治療を受けている患者で病気中に死亡するリスクは5%である。
頻度	10万人あたり年間1.5人[5]
死亡者（数	死亡リスク5%未満[1]

溶血性尿毒症症候群（HUS ）は、赤血球減少、急性腎障害（以前は急性腎不全と呼ばれていました）、および血小板減少を特徴とする血液疾患のグループです。^{[1] [3]}初期症状としては通常、血便、発熱、嘔吐、および衰弱があります。^{[1] [2]}下痢が進行するにつれて、腎臓の問題と血小板減少が発生します。^[1]子供の方が一般的に影響を受けますが、ほとんどの子供は健康に永久的な損傷を与えることなく回復しますが、一部の子供は重篤で時には生命を脅かす合併症を起こすことがあります。^[6]成人、特に高齢者は、より複雑な症状を示す場合があります。^{[2] [6]合併症には}神経学的問題や心不全が含まれる場合があります。^[1]

ほとんどの症例は、O157:H7と呼ばれる特定の種類の大腸菌による感染性下痢の後に発生します。^[2]その他の原因には、肺炎球菌、赤痢菌、サルモネラ菌、特定の薬剤などがあります。^{[1] [2] [3]}基本的なメカニズムは、通常、細菌による志賀毒素の産生に関係しています。 ^{[1] [2]}非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）は、遺伝子変異が原因であることが多く、症状が異なります。^{[1] [2]ただし、どちらも広範囲の}炎症を引き起こし、小血管に複数の血栓を形成する可能性があり、血栓性微小血管症と呼ばれる状態になります。^[7]

治療には支持療法が含まれ、透析、ステロイド、輸血、血漿交換療法が含まれる場合があります。^{[1] [2]} 10万人あたり年間約1.5人が罹患しています。^{[5] [1]}この病気の患者の5％未満が死亡します。^[1]残りの最大25％は継続的な腎臓の問題を抱えています。^[1] HUSは1955年に初めて症候群として定義されました。^{[1] [8]}

汚染された食物を摂取した後、感染の最初の症状は1～10日後に現れるが、通常は3～4日後に現れる。^[9]これらの初期症状には、下痢（多くの場合血便）、胃けいれん、微熱、^[10]または脱水症状や尿量減少につながる嘔吐が含まれる。^[9] HUSは通常、最初の症状の約5～10日後に発症するが、発現するまでに最大3週間かかることがあり、下痢が改善しつつある時期に発生する。^[10]関連する症状と徴候には、無気力、尿量の減少、尿への血の混入、腎不全、血小板減少（血液凝固に必要）、赤血球の破壊（細小血管性溶血性貧血）などがある。高血圧、黄疸（皮膚と白目の部分が黄色くなる）、発作、皮膚への出血も起こる可能性がある。^[10]場合によっては顕著な神経学的変化がみられる。^{[11] [12] [13]}

HUS の患者は、一般的に血栓性微小血管症(TMA)の症状を示し、腹痛、^[14]血小板数減少、^[15]乳酸脱水素酵素(LDH)上昇(損傷した細胞から放出される酵素で、細胞損傷のマーカーとなる) ^[16]ハプトグロビン減少 (赤血球の破壊を示す) ^[16]貧血 (赤血球数減少)、破砕赤血球 (損傷した赤血球)、^{[15] [16]}クレアチニン上昇 (筋肉の代謝によって生成され、腎臓から排出されるタンパク質老廃物)、^[17]タンパク尿 (腎障害を示す)、^[18]混乱、^[14]疲労、^[19] 腫れ、^[20]吐き気/嘔吐、^[21]下痢などが含まれます。^[22]さらに、aHUS 患者は、急性腎不全、[15] 高血圧 [19] 心筋梗塞 [23] 脳卒中 [14] 肺合併症 [23] 膵炎 [21] 肝壊死 (肝細胞または肝組織の死⁾ [ ¹⁵ ] ^{[ 19} ] 脳症 [19] 発作 [24] 昏睡 [25] などの全身徴候や症状が突然発症することが多い。神経系^、心臓 、^腎臓、消化^器( ^GI )臓器の機能不全、および死亡は、非常に急速に、または長期にわたる症候性または無症候性の病気の進行後に、いつでも予測不能に発生する可能性がある。^{[5] [7] [15 ] [18] [26]}

志賀毒素産生大腸菌（STEC）HUSは、腸管出血性大腸菌（EHEC）などの志賀毒素を発現する細菌株の摂取後に発生し、その中で最も一般的な血清型は大腸菌O157:H7である。^[27]

非典型HUS（aHUS）はHUS症例の5～10％を占め^[5]、主に1つまたは複数の遺伝子変異が原因であり、補体系の慢性的で制御不能な過剰な活性化を引き起こします^[5]。補体系は、炎症を促進し、抗体と食細胞が微生物や損傷した細胞を体内から排除する能力を高め、病原体の細胞膜を直接攻撃する免疫シグナル伝達因子のグループです。その結果、血小板の活性化、内皮細胞の損傷、白血球の活性化が起こり、全身性TMAにつながります。全身性TMAは、血小板数の減少、溶血（赤血球の破壊）、複数の臓器の損傷、そして最終的には死として現れます。^{[7] [18] [28]}全身性補体介在性TMAの初期症状には、血小板減少症（血小板数が150,000未満またはベースラインからの25％以上の減少）^[16]や、LDH値の上昇、ハプトグロビンの減少、ヘモグロビン（血液の酸素含有成分）の減少、および/または破砕赤血球の存在を特徴とする微小血管性溶血の証拠が含まれます。^{[7] [29] [16]}支持療法を使用しているにもかかわらず、推定33～40％の患者がaHUSの最初の臨床症状とともに死亡するか末期腎不全（ESRD）になり、 ^{[22] [23]}患者の65％は、血漿交換または血漿注入（PE / PI）療法にもかかわらず、診断後1年以内に死亡するか、透析が必要になるか、永久的な腎障害になります。^[22] aHUSの兆候や症状を乗り越えた患者は慢性の血栓性炎症状態に耐え、生涯にわたって突然の血液凝固、腎不全、その他の重篤な合併症や早死のリスクが高くなります。^{[29] [20]}

歴史的に、aHUSの治療選択肢は血漿交換療法または血漿注入療法（PE/PI）に限られていましたが、これは大きなリスクを伴い^{[30] [31]}、対照試験で効果が証明されていません。aHUSとESRDを患う人は生涯にわたる透析を受ける必要があり、その5年生存率は34～38％です。^{[32] [33]}

HUSは志賀毒素を産生する細菌の摂取によって引き起こされ、志賀毒素産生大腸菌（STEC）が最も一般的なタイプです。^[34] 大腸菌は志賀毒素1、志賀毒素2、またはその両方を産生し、志賀毒素2産生菌はより毒性が強く、HUSを引き起こす可能性がはるかに高くなります。^[34]摂取されると、細菌は腸に移動し、そこで志賀毒素を産生します。細菌と毒素は腸の粘膜内層を損傷し、循環内に侵入することができます。^[34]志賀毒素は腸の内層を覆う腸間膜微小血管に入り、そこでIL-6、IL-8、TNFα、およびIL-1βなどの炎症性サイトカインを放出します。^[34]これらの炎症性メディエーターは、HUSで見られる炎症や微小血栓を伴う血管損傷を引き起こします。また、腸管バリアをさらに損傷して下痢（通常は血便）を引き起こし、腸管バリアが損なわれると、腸から血流への志賀毒素のさらなる侵入を引き起こします。^[34]

志賀毒素が循環系に入ると、体中を巡ってさまざまな末端臓器の障害やHUSで見られるさまざまな症状を引き起こします。志賀毒素は、細胞膜上に存在するグロボシドであるグロボトリアオシルセラミド（Gb3）に結合して細胞内に侵入します。これは腎臓の糸球体内皮の表面を含む体中に存在します。^{[35]志賀毒素はGb3と}エンドサイトーシスを介して細胞内に侵入し、ゴルジ体に輸送され、そこでフーリンが志賀毒素のAサブユニットを切断します。^[34]次に小胞体に輸送され、そこでさらに切断され、志賀毒素のA1サブユニットが遊離します。志賀毒素のA1サブユニットはリボソームrRNAの28sサブユニットを阻害し、リボソームによるタンパク質生成の阻害につながります。^[34]細胞のタンパク質合成が志賀毒素によって阻害されると、細胞は破壊されます。^[34]これにより血管損傷（Gb3が集中している腎臓を含む）が起こります。血管損傷はTTPの特徴である血管微小血栓の形成を促進します。^[34] TTPは血小板トラッピング（および血小板減少症）、赤血球破壊（および貧血）、およびHUSおよびTTPで特徴的に見られる末端臓器の損傷を引き起こします。^[34]

HUSは血栓性微小血管症の1つであり、STEC-HUS、aHUS、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）を含む疾患のカテゴリーです。志賀毒素によって一般的に放出されるサイトカインとケモカイン（IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1β）の放出は、血小板活性化とTTPに関係しています。^[36]破砕赤血球の存在は、HUSの診断に役立つ重要な所見です。

志賀毒素は補体代替経路を直接活性化し、補体カスケードの阻害因子である補体H因子に結合して補体調節を阻害する。志賀毒素は補体介在性の血小板、白血球、内皮細胞の活性化を引き起こし、全身性溶血、炎症、血栓症を引き起こす。^{[37] [38] [39]} TMAの重篤な臨床合併症は、STEC-HUS発症後2週間から44日以上経過した患者で報告されており、臨床状態の改善はこの期間を超えても続いていることから、補体活性化は急性臨床症状の発現後少なくとも4か月間持続することが示唆されている。^[40]

小血管に詰まった血栓に付着した血小板が消費されると、通常、血小板数が1マイクロリットルあたり60,000未満の軽度または中等度の血小板減少症につながります。^{[41]関連疾患であるTTPと同様に、}微小血管系の狭くなった血管を通る血流が減少すると、重要な臓器への血流が減少し、虚血が発生する可能性があります。^[11]腎臓と中枢神経系（脳と脊髄）は、高血流に最も依存している体の部分であるため、最も影響を受ける可能性が高い臓器です。ただし、TTPと比較すると、HUSでは腎臓がより重篤な影響を受ける傾向があり、中枢神経系が影響を受けることはあまりありません。^[42]

他の敗血症の原因や進行癌で時々見られる典型的な播種性血管内凝固とは対照的に、HUS（またはTTP）では凝固因子が消費されず、血小板数が少ない（血小板減少症）にもかかわらず、凝固スクリーニング、フィブリノーゲンレベル、および「Dダイマー」などのフィブリン分解産物の検査は通常正常です。 ^[42]

HUSは、散発性大腸菌O157:H7感染の3～7％で発症し、流行性感染の最大約20％以上に発症する。^[43]子供や青少年がよく罹患する。^[44]理由の1つとして、子供は成人よりもGb3受容体を多く持っており、これが子供の方がHUSにかかりやすい理由かもしれない。牛、豚、鹿、その他の哺乳類はGB3受容体を持たないが、志賀毒素産生細菌の無症候性キャリアになり得る。人間も無症候性キャリアになることがある。細菌が定着すると、典型的には下痢に続いて血性下痢、出血性大腸炎が起こる。STECの他の血清型も疾患を引き起こし、その中にはHUSも含まれ、 2011年にドイツでSTEC-HUSの流行を引き起こした大腸菌O104:H4で起こった。^[45]

肉眼的に、腎臓は斑状またはびまん性の腎皮質壊死を示すことがある。組織学的には、糸球体は主に内皮腫脹により肥厚し、時には毛細血管壁が裂けている。毛細血管腔内、内皮下、およびメサンギウム内にフィブリン関連物質の大きな沈着が見られ、メサンギウム溶解症もみられる。小葉間細動脈および輸入細動脈はフィブリノイド壊死および内膜肥厚を示し、血栓によって閉塞されることが多い。^[12]

STEC-HUSは乳児や幼児に最も多く発症しますが、成人にも発症します。最も一般的な感染経路は、調理が不十分な肉、低温殺菌されていない果物やジュース、汚染された農産物の摂取、塩素処理されていない水との接触、およびデイケア施設や長期ケア施設での人から人への感染です。^[25]

典型的なHUSとは異なり、aHUSはSTEC感染後に発生するものではなく、慢性的で制御不能な過剰な補体活性化を引き起こす1つまたは複数の遺伝子変異に起因すると考えられています。^[5]これにより、血小板活性化、内皮細胞の損傷、白血球の活性化が起こり、全身性TMAを引き起こし、血小板数の減少、溶血、複数の臓器の損傷、そして最終的には死に至ります。^{[7] [18] [28]}全身性補体介在性TMAの初期症状には、血小板減少症（血小板数が150,000未満またはベースラインから少なくとも25％減少）^[16]や、 LDHレベルの上昇、ハプトグロビンの減少、ヘモグロビンの減少、および/または破砕赤血球の存在を特徴とする微小血管症性溶血の証拠があります。^{[7] [29] [16]}

HUS、aHUS、およびTTPの類似点から、鑑別診断が不可欠である。^{[7] [29]}これら3つの全身性TMAを引き起こす疾患はいずれも、血小板減少症^[16]および微小血管障害性溶血^{[5] [16]}に加えて、神経症状（例、混乱^{[5] [24]}、脳けいれん^[24] 、発作^[21]）；腎機能障害^[16]（例、クレアチニン値の上昇^[17] 、推定糸球体濾過率[eGFR]の低下^[17] 、尿検査の異常^[46]））を1つ以上呈することを特徴とする。および胃腸（GI）症状（例：下痢、^{[19] [22]}吐き気/嘔吐、^[21]腹痛、 [ ^21]胃腸炎^{[16] [19]}）を伴う。下痢の存在は、TMAの原因としてaHUSを除外するものではなく、aHUS患者の28％が下痢および/または胃腸炎を呈している。^{[18] [19]} aHUSの最初の診断は、最初の補体誘発性感染症の状況でなされることが多く、志賀毒素もaHUS患者を特定する誘因として関与していることが示されている。^[40]さらに、ある研究では、いくつかの補体制御タンパク質をコードする遺伝子の変異が、STEC-HUSと診断された36人の患者のうち8人（22％）で検出された。^[47]しかし、同定された補体制御遺伝子変異が存在しないことは、aHUSがTMAの原因であることを排除するものではなく、aHUS患者の約50％は補体制御遺伝子に同定可能な変異を欠いている。^[19]

診断検査はTMAの原因疾患の鑑別診断をサポートします。志賀毒素/EHEC検査が陽性であればSTEC-HUSの原因が確定し、^{[25] [27]}、重度のADAMTS13欠損（すなわち、正常ADAMTS13レベルの5%以下）であればTTPの診断が確定します。^[48]

志賀毒素産生大腸菌に対する抗生物質の効果は不明である。^[1]初期の研究では懸念が提起されたが、最近の研究では効果がないか、あるいは有益であることが示された。^[1]

治療には支持療法が含まれ、透析、ステロイド、輸血、血漿交換などが含まれる。^{[1] [2]}早期のIV液補給は、入院期間の短縮や透析リスクの軽減など、より良い結果と関連している。^[34]

経験的抗生物質は免疫能のある人には適応がなく、HUSを悪化させる可能性がある。 [ ^{34]消化管の動きを遅くする} 止瀉薬や麻薬性薬剤は、症状の悪化、STEC感染者のHUSリスクの増加、および有害な神経学的反応に関連しているため推奨されない。^[34]血小板輸血は、微小血管症のプロセスを促進し、TTPの悪化につながる可能性があるため、使用すべきではない。^[34]

エクリズマブは非典型溶血性尿毒症症候群の治療に使用されていますが、2018年現在、HUSの主な形態での使用を裏付ける証拠はありません。^[1]科学者たちは、人間や牛の免疫化にどれほど役立つかを理解しようとしています。^[49]

STEC-HUS 患者の 55～70% に急性腎不全が発生しますが、最大 70～85% が腎機能を回復します。^[50]積極的な治療により、患者の 90% 以上が HUS の急性期を乗り越え、ESRD を発症する患者はわずか 9% です。HUS 患者の約 3 分の 1 は何年も経ってから腎機能に異常をきたし、長期透析を必要とする患者もいます。HUS 患者の他の 8% は、高血圧、発作、失明、麻痺、結腸の一部を切除したことによる影響など、生涯にわたるその他の合併症を患います。STEC-HUS は、幼児で 3%、中年または高齢者で 20% の死亡率と関連しています。^[34] STEC に感染した子供の 15～20% が HUS を発症し、5 歳未満の子供に最も高いリスクがあります。^[34]

aHUS患者の転帰は一般的に不良で、最大50％が末期腎不全（ESRD）または不可逆的な脳障害に進行し、25％が急性期に死亡します。^[50]

HUS は現在、血栓性微小血管症 (TMA) のより広いグループの一部であると考えられています。TMA の1つである血栓性血小板減少性紫斑病(TTP) は、ハンガリー生まれのアメリカ人病理学者で医師のEli Moschcowitz (1879–1964) によって初めて記述されました。1924 年、^[51] Moschcowitz は、TTP を、溶血性尿毒症症候群 (HUS) の臨床的特徴に類似する可能性のある、明確な臨床病理学的状態として初めて記述しました。これは、点状出血、蒼白、発熱、麻痺、血尿、昏睡の突然の発症と進行の 2 週間後に死亡した 16 歳の少女の症例であり、「Moschcowitz 病」と呼ばれました。^{[52] [53]}さらに、Moschcowitz は心身医学の研究を最初に行った人の 1 人で、1935 年に身体疾患の心理的起源に関する論文を発表しました。 HUSは1955年にコンラッド・ガッサーによって初めて記述され、その後HUSの全身的特徴が定義されました。^[54]バーナード・カプランは、HUSとして発現する可能性のあるいくつかの異なる実体を特定し、HUSは共通の病理学的転帰を伴う症候群であることを強調しました。カプランはカナダ人の教授であり、小児腎臓学のディレクターです。彼は、過去34年間にわたる溶血性尿毒症症候群に関する研究で国際的に知られています。^[55]内皮細胞障害がこの広範なTMA疾患の根底にあるという発見は、過去20年間に焦点を当ててきました。1980年代には、モハメド・カルマリ（1945–2016）が、Stx、下痢性大腸菌感染症と乳児および小児期の特発性溶血性尿毒症症候群との関連を初めて示しました。カルマリの研究は、カナダの子供たちの溶血性尿毒症症候群がこの特定の細菌によって引き起こされたことを示しました。カルマリは大腸菌の菌株を分類し、どの菌株がヒトに病気を引き起こすかを判断するシステムも開発した。彼は下痢性HUSにおける微小血管障害の存在と、大腸菌の特定の菌株が産生するベロ毒素の重要な役割を定義した。^[56]このベロ毒素はその後、赤痢菌で最初に特定され、志賀毒素（Stx）として知られる毒素ファミリーの一員であることが判明した。^[57]この関係と、TTPと、ADAMTS13活性の先天性または後天性の低下によって引き起こされる超大型フォン・ヴィレブランド因子（vWF）マルチマーの異常に高いレベルとの最終的な関連は、ほぼ同時期に確立された。1924年、フィンランドの医師エリック・アドルフ・フォン・ヴィレブランド(1870–1949) は出血性疾患の少女について相談を受けました。フォン・ヴィレブランドは 1926 年にこの疾患について記述し、血友病と区別しました。この疾患は彼の名にちなんでフォン・ヴィレブランド病として知られるようになりました。この疾患の原因は後に、止血を可能にするタンパク質 (現在ではフォン・ヴィレブランド因子として知られる) の欠乏であることが発見されました。ポール・ワーウィッカーは英国の腎臓専門医で、1990 年代半ばにニューカッスルでティムおよびジュディス・グッドシップ教授と分子遺伝学の研究を行い、家族性の非定型 HUS の遺伝子マッピングと、家族性および散発性 HUS の両方における因子 H 遺伝子の HUS 関連の突然変異と多型の初めての記述につながりました。ワーウィッカーは 2000 年に分子遺伝学の医学博士号を授与され、同年に王立内科医会のフェローに選出されました。^[58]ポール・ワーウィッカーは、非典型HUS（aHUS）と、いくつかの補体調節タンパク質の遺伝子を含む染色体1の領域の欠陥との関連を確認しました。^[59]その後、補体因子H、補体因子I、膜補因子タンパク質、因子B、C3、およびトロンボモジュリンの変異が、aHUSの家族性症例の多くを引き起こすことが判明しました。これらの発見により、TMA障害の全スペクトルの病因、評価、および治療をより包括的に理解できるようになり、複雑な疾患を持つこれらの子供のケアに対するより合理的で効果的なアプローチが提供されます。モノクローナル抗体の使用前は、aHUS患者の予後は極めて不良でした。エクリズマブ（ソリリス®、アレクシオン・ファーマシューティカルズ社、米国マサチューセッツ州ボストン）は、ヒト化モノクローナル補体阻害剤であり、2011年9月にFDAによってaHUS患者に対する最初で唯一の治療薬として承認された。エクリズマブはC5に高い親和性で結合し、C5のC5aとC5bへの切断を阻害し、終末補体複合体C5b-9の生成を防ぎ、補体媒介TMAを阻害する。エクリズマブはaHUS患者に有効であることが証明されており、補体媒介TMAを解消および予防し、腎機能と血液学的結果を改善した。^[60]アレクシオンR&D責任者のジョン・オーロフ医学博士は「結果は、血液学的正常化と腎機能の改善によって定義される完全なTMA応答の高い基準を満たした」と述べ、この薬が「aHUS患者に対する新しい標準治療」になる可能性があると考えている。 「我々は、米国、欧州連合、日本で、aHUSに対するウルトミリスの規制申請をできるだけ早く準備している」と彼は付け加えた。^[61]

HUSの発生率が最も高い国はアルゼンチン^{[62] [63] [64] [65]}であり、この疾患の研究において重要な役割を果たしています。

米国では、HUSの全体的な発生率は10万人あたり年間2.1例と推定されており、発生率がピークとなるのは生後6ヶ月から4歳の間です。^[66]

HUSとそれを引き起こす大腸菌感染症は、1990年代から、特にジャック・イン・ザ・ボックスのレストランに関連した汚染で、FDA、食肉業界、ファーストフード店にとって多くの悪評の元となってきた。2006年には、汚染されたほうれん草が原因で有害な大腸菌の流行が米国で発生した。2009年6月には、ネスレ・トールハウスのクッキー生地が米国で大腸菌O157:H7の発生と関連付けられ、30州で70人が病気になった。 ^[66]

2011年5月、大腸菌O104:H4に汚染されたフェヌグリーク種子による血性下痢の流行がドイツを襲った。流行を追跡すると、3,800件以上の症例が判明し、そのうち800件以上でHUSを発症し、36件の死亡例も含まれていた。HUS症例のほぼ90%は成人であった。^{[67] [68]}