| 臨床データ | |
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| 発音 | / ə ˌ s iː t əl ˈ s ɪ s t iː n /および同様の ( / ə ˌ s ɛ t əl -, ˌ æ s ɪ t əl -, - t iː n / ) |
| 商号 | ACC 200、アセタドート、フルイムシル、ムコミスト、その他 |
| その他の名前 | N -アセチルシステイン; N -アセチル- L -システイン; NALC; NAC |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、静脈内、吸入 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 6~10%(経口)[6] [7] ほぼ100%(静脈内)[8] |
| タンパク質結合 | 50~83% [9] |
| 代謝 | 肝臓[9] |
| 消失半減期 | 5.6時間[5] |
| 排泄 | 腎臓(30%)、[9]糞便(3%) |
| 識別子 | |
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| CAS番号 | |
| パブケム CID |
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| ドラッグバンク | |
| ケムスパイダー | |
| ユニ |
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| ケッグ | |
| チェビ | |
| チェムBL | |
| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.009.545 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 5 H 9 N O 3 S |
| モル質量 | 163.19 グラムモル−1 |
| 3Dモデル(JSmol) |
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| 比回転 | +5°(水中ではc = 3%)[11] |
| 融点 | 109~110℃(228~230℉)[11] |
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| (確認する) | |
N-アセチルシステインは、アセチルシステインやNACとしても知られ、パラセタモール(アセトアミノフェン)の過剰摂取の治療や、肺炎や気管支炎などの慢性気管支肺疾患の患者の粘液の固まりを緩めるために使用される薬剤です。 [9]乳児の乳胃石の治療に使用されています。静脈内、経口(口から飲み込む)、またはミストとして吸入することができます。 [9] [説明が必要]また、栄養補助食品として使用されることもあります。 [12] [13]
一般的な副作用としては、経口摂取した場合の吐き気や嘔吐がある。[9]どのような投与経路でも、皮膚が赤くなったり痒くなったりすることがある。[9]非免疫型のアナフィラキシーが起こることもある。 [9]妊娠中でも安全と思われる。[9]パラセタモールの過剰摂取に対しては、パラセタモールの毒性分解産物を中和できる抗酸化物質であるグルタチオンのレベルを上げることで作用する。[9]吸入すると、粘液の粘度を低下させることで粘液溶解剤として作用する。 [14]
アセチルシステインは1960年に特許を取得し、1968年に医療用として使用されるようになりました。[15] [16] [17]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[18]ジェネリック医薬品として入手可能です。[19]
硫黄含有アミノ酸のシステインとメチオニンは他のアミノ酸よりも酸化されやすい。[20] [21]
用途
医療用途
パラセタモールの過剰摂取の解毒剤
アセチルシステインの静脈内投与および経口投与の製剤は、パラセタモール(アセトアミノフェン)の過剰摂取の治療に使用できます。 [22]パラセタモールを大量に摂取すると、体内にN-アセチル-p-ベンゾキノンイミン(NAPQI )と呼ばれる微量代謝物が蓄積します。通常はグルタチオンと抱合されますが、過剰に摂取すると、体内のグルタチオンの蓄えでは毒性のあるNAPQIを不活性化できません。その後、この代謝物は主要な肝臓酵素と自由に反応し、肝細胞にダメージを与えます。これにより、重度の肝障害や急性肝不全による死亡につながる可能性があります。
パラセタモール(アセトアミノフェン)の過剰摂取の治療において、アセチルシステインは肝臓内の枯渇したグルタチオン貯蔵量を維持または補充し、アセトアミノフェンの非毒性代謝を促進する働きをする。[23]これらの作用は、NAPQI毒性から肝細胞を保護するのに役立つ。過剰摂取後8~10時間以内に投与すると、肝障害を予防または軽減するのに最も効果的である。[23]研究によると、アセチルシステインを過剰摂取後10時間以内に投与した場合、肝毒性率は約3%であることが示唆されている。[22]
この適応症には静脈内および経口のアセチルシステインは同等に効果的ですが、経口投与は、経口バイオアベイラビリティの低さを克服するために高用量が必要であること、[24]、不快な味と臭いがあること、および経口摂取した場合の副作用、特に吐き気や嘔吐の発生率が高いことなどから、一般的に忍容性が低くなっています。アセチルシステインのこれまでの薬物動態研究では、アセチル化がアセチルシステインのバイオアベイラビリティの低さの理由であるとは考えられていませんでした。 [25]経口アセチルシステインのバイオアベイラビリティは、システイン前駆体と同じです。[25]しかし、静脈内アセチルシステインを投与された人の3%~6%に、重度のアナフィラキシー様アレルギー反応が見られ、極度の呼吸困難(気管支けいれんによる)、血圧の低下、発疹、血管性浮腫、時には吐き気や嘔吐も含まれることがあります。[26]アセチルシステインを静脈内投与すると、これらのアレルギー反応は徐々に悪化します。
いくつかの研究では、血清中のパラセタモール濃度が毒性があると考えられるほど高くないにもかかわらず、静脈内アセチルシステインを投与された人にこのアナフィラキシー様反応がより頻繁に起こることがわかっています。[27] [28] [29] [30]
粘液溶解剤
アセチルシステインは粘液溶解作用を示し、粘液の粘度と粘着性を低下させます。この治療効果は、ムコタンパク質(強く架橋されたムチン)内のジスルフィド結合[31]の切断[32]によって達成され、それによって粘液の粘度が低下し、呼吸器からの除去が容易になります。このメカニズムは、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、鼻炎、副鼻腔炎[34] など、粘液が過剰または濃くなる症状 [33]に特に有効です。アセチルシステインは、抗生物質であるチアンフェニコールも含む複合分子、チアンフェニコールグリシンアセチルシステインの一部として投与することができます。 [ 35 ]
肺
吸入アセチルシステインは、粘液過剰および/または粘液濃縮を伴う呼吸器疾患における他の治療法に加えて、粘液溶解療法に使用されている。また、術後、診断補助、気管切開ケアにも使用されている。嚢胞性線維症には効果がないと考えられる。[36]嚢胞性線維症に関する2013年のコクランレビューでは、効果の証拠は見つからなかった。[37]
アセチルシステインは閉塞性肺疾患の治療において補助療法として使用されます。[38] [39] [40]
その他の用途
アセチルシステインはパラジウムと錯体 を形成し、水に溶けやすくするために使われてきました。これはパラジウム触媒カップリング反応によって合成された薬剤や前駆体からパラジウムを除去するのに役立ちます。[41] N-アセチルシステインは肝臓を保護するために使用できます。[42]
微生物学的利用
アセチルシステインは、ペトロフ法による痰の液化と除染に使用でき、結核菌の回収の準備に使用できる。[43]また、インフルエンザAウイルスに対しても顕著な抗ウイルス活性を示す。[44]
アセチルシステインには殺菌作用があり、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロバクター・クロアカエ、表皮ブドウ球菌、クレブシエラ・ニューモニアエなどの臨床的に関連する病原体の細菌バイオフィルムを分解します。[45]
副作用
アセチルシステインの静脈内投与製剤で最もよく報告されている副作用は、発疹、蕁麻疹、かゆみです。[23]
アセチルシステイン吸入製剤の副作用には、吐き気、嘔吐、口内炎、発熱、鼻漏、眠気、湿疹、胸の圧迫感、気管支収縮などがあります。まれではありますが、一部の患者では気管支痙攣が予期せず発生することが報告されています。[46]
アセチルシステインの経口製剤の副作用としては、吐き気、嘔吐、発疹、発熱などが報告されている。[46]
マウスモデルで大量のアセチルシステインを投与すると、心臓や肺に損傷を与える可能性があることが示された。[47]アセチルシステインがS-ニトロソ-N-アセチルシステイン(SNOAC ) は、アセチルシステインを投与されたマウスの肺と心臓の右心室血圧を肺動脈性高血圧症低酸素症) に 3 週間さらされた後に観察されたものと同様であった。著者らはまた、SNOAC がin vitroおよびin vivo の両方でいくつかの重要な遺伝子発現。これらの知見がアセチルシステインによる長期治療に及ぼす影響はまだ調査されていない。Palmer らが使用した用量は、ヒトで使用した用量よりも大幅に高く、1 日あたり約 20 グラムに相当する。[47]低酸素症を誘発することによってテストしたところ、低酸素性換気反応の加齢による低下をある程度打ち消すことが観察されている。[48]
N-アセチルシステインはアルコール摂取前に摂取するとマウスの肝臓障害を予防したが、アルコール摂取4時間後に摂取すると用量依存的に肝臓障害を悪化させた。[49]
薬理学
薬力学
アセチルシステインは、生物学的抗酸化物質グルタチオンの前駆体であるL-システインのプロドラッグとして機能します。そのため、アセチルシステインを投与するとグルタチオンの貯蔵量が補充されます。[50]
- グルタチオンは、酸化グルタチオン(GSSG)およびS -ニトロソグルタチオン(GSNO)とともに、 NMDA受容体およびAMPA受容体のグルタミン酸認識部位に(γ-グルタミル基を介して)結合することがわかっており、内因性神経調節物質である可能性がある。[51] [52]ミリモル濃度では、NMDA受容体複合体の酸化還元状態を調節することもある。[52]さらに、グルタチオンは、他の興奮性アミノ酸受容体とは異なるイオンチャネル型受容体に結合して活性化することがわかっており、これがグルタチオン受容体を構成し、潜在的に神経伝達物質となっている可能性がある。[53]そのため、N -アセチルシステインはグルタチオンのプロドラッグであるため、前述の受容体すべてを調節する可能性がある。
- グルタチオンは酸化還元部位に作用してNMDA受容体を調節する。 [54] [55]
L-システインはシスチンの前駆体としても機能し、シスチンはアストロサイト上のシスチン-グルタミン酸アンチポーターの基質として機能します。そのため、細胞外空間へのグルタミン酸の放出が増加します。このグルタミン酸は、mGluR 2/3受容体に作用し、アセチルシステインの高用量ではmGluR 5に作用します。[56] [57]アセチルシステインは、脳内でドーパミン放出の調整や、おそらくNF-κBの阻害とサイトカイン合成の調整を介して炎症性サイトカイン形成の減少など、他の生物学的機能を有する可能性があります。[54]これらの特性は、酸化ストレスの軽減とグルタミン酸バランスの再構築とともに、脳由来神経栄養因子( BDNF )などの成長因子の増加、およびB細胞リンパ腫2発現( BLC-2 )を介した神経細胞死の調節につながると考えられます。[58]
薬物動態
アセチルシステインの経口バイオアベイラビリティは、腸壁と肝臓での広範な初回通過代謝のため、比較的低く、6% から 10% の範囲です。
アセチルシステインの静脈内投与は初回通過代謝をバイパスするため、経口投与に比べてバイオアベイラビリティが高くなります。アセチルシステインの静脈内投与では、直接血流に入るため、ほぼ 100% のバイオアベイラビリティが保証されます。
アセチルシステインは肝臓で広く代謝され、CYP450 は最小限で、尿中への排泄は 22~30% で、半減期は成人で 5.6 時間、新生児で 11 時間です。[医学的引用が必要]
アセチルシステインは、アミノ酸L -システインのN -アセチル誘導体であり、体内で抗酸化物質グルタチオンを形成する前駆物質です。チオール(スルフヒドリル) 基は抗酸化作用をもたらし、フリーラジカルを減らすことができます。
化学
純粋なアセチルシステインは室温で固体であり、白色の結晶性粉末または顆粒として現れる。[59]アセチルシステインの固体は通常の状態では安定しているが、時間の経過とともに空気や湿気にさらされると酸化され、異なる特性を持つ二量体であるジアセチルシステインが形成される可能性がある。[60]アセチルシステインは非常に吸湿性が高く、外気にさらされると水分を吸収する。[59]
アセチルシステインは酸化により純白ではなく淡黄色の粉末になることがあります。システインのような硫黄含有アミノ酸は他のアミノ酸よりも酸化されやすいです。空気や湿気にさらされるとアセチルシステインは酸化され、わずかに黄色がかった色になります。[59]
白色または淡黄色を帯びた白色粉末のアセチルシステインは、30 ℃でpKaが9.5である。[ 11 ]
N-アセチル-L-システインは水とアルコールに溶けますが、クロロホルムとエーテルにはほとんど溶けません。[61]
アセチルシステインは水に非常に溶けやすい。水に容易に溶け、透明な溶液を形成する。最大飽和アセチルシステイン溶液の pH は、通常 6.0 から 7.5 の範囲である[62]。これは、温度、化合物の純度、他のイオンの存在(アセチルシステインと相互作用したり、溶液全体のイオン強度を変えたりすることで pH に影響を与える可能性がある)に依存し、したがってアセチルシステイン自体の濃度に依存する。アセチルシステイン濃度が高いと、アセチルシステイン分子自体の存在が増えるため、pH が低くなる可能性がある。この 6.0 から 7.5 の pH 範囲により、溶液は酸性にもアルカリ性にもなりすぎないため、さまざまな医療用途に適している。アセチルシステインの水溶液は、0.9% 塩化ナトリウム溶液と互換性があり、5% および 10% グルコース溶液との互換性も良好である。[59]
日光に対する安定性に関しては、乾燥粉末状のアセチルシステインは比較的安定しており、日光にさらされてもすぐには分解しないが、水溶液に溶解した場合、特に溶液を暗くて涼しい場所に保管しないと、日光にさらされるとアセチルシステインが分解する可能性がある。その上、水溶液中のアセチルシステインは加水分解を受け、分子内のアミド結合が分解する可能性がある。それでも、アセチルシステインの水溶液は適切に保管すれば一般的に安定している。安定性を長持ちさせるには、溶液を密閉容器に入れて管理された室温で保管する必要がある。[63] [59]
社会と文化
アセチルシステインは1963年に初めて医薬品として研究されました。FDAがアセチルシステインをサプリメントではなく医薬品として分類していると主張したため、Amazonは2021年に米国での販売からアセチルシステインを削除しました。[64] [65] [66] [67] 2022年4月、FDAはN-アセチル-L-システインを含む栄養補助食品として表示された製品に関するFDAの方針に関するガイダンス案を発表しました。 [68] Amazonはその後、2022年8月からNAC製品を再掲載しました。[69]
研究
酸化ストレスの悪影響を軽減することで多くの疾患を治療するために多くの抗酸化物質が研究されてきましたが、アセチルシステインは有望な結果をもたらした数少ない抗酸化物質の1つであり、現在パラセタモールの過剰摂取の治療薬としてすでに承認されています。[70]
- デュシェンヌ型筋ジストロフィーのマウスmdxモデルでは、飲料水に1~2%のアセチルシステインを添加すると、筋肉の損傷が大幅に軽減され、筋力が向上します。[70]
- メチオニン分解に関与するメチル化経路の多因子機能不全によりシステインや関連する硫黄アミノ酸が枯渇する可能性がある自閉症などの疾患について研究されている。[71]
- 動物実験では、中等度の外傷性脳損傷や脊髄損傷、虚血誘発性脳損傷に伴う損傷を軽減する効果があることも実証されています。特に、これらの外傷性事象に伴う神経細胞の損失を減らし、認知および神経学的転帰を改善することが実証されています。[72]
- アセチルシステインの使用に関する研究では、局所ミノキシジル溶液の使用などの関連治療の有無にかかわらず、男性型脱毛症(男性型脱毛症)の治療に効果があることが示されているようです。[73]
- マウスモデルを用いた研究では、アセチルシステインが「化学療法によって引き起こされる脱毛症に対する効率的かつ安全な治療選択肢として使用できる」ことも示されています。[74]
- アセチルシステインがグルタチオン濃度を高めてサリチル酸の分解を早めることで、アスピリンによって悪化した呼吸器疾患の患者に効果があるかもしれないと示唆されているが、それが有益であるという証拠はない。[75]
- 小規模な研究では、アセチルシステインが眼瞼炎の患者に有益であることが示されています。[76]シェーグレン症候群による眼の痛みを軽減することが示されています。[77]
- 研究により、アセチルシステインには耳を保護する性質があり、場合によっては難聴や耳鳴りの予防に役立つ可能性があることがわかっています。 [78] [79] 2011年の研究では、 N-アセチルシステインが、衝撃音などの大きな騒音によって引き起こされる潜在的な難聴から人間の蝸牛を保護する可能性があることが示されました。[80]動物モデルでは、加齢に伴う難聴が軽減されました。[要出典]
- 4人の患者を対象としたオープン試験で、ウンフェルリヒト・ルンドボルグ病の治療に効果があることが示されました。アセチルシステイン治療により、ミオクローヌスの顕著な減少と体性感覚誘発電位の正常化が記録されています。[81] [82]
- 特定の依存性薬物(コカイン、ヘロイン、アルコール、ニコチンなど)への依存は、側坐核(NAcc)における興奮性アミノ酸トランスポーター2 (EAAT2)の発現の持続的な低下と相関している。 [83]この領域におけるEAAT2の発現低下は、依存性薬物探索行動に関与している。[83]特に、長期薬物依存者のNAccにおけるグルタミン酸神経伝達の長期的調節不全は、依存性薬物またはそれに関連する薬物刺激への再曝露後の再発の脆弱性の増加と関連している。[83]この領域におけるEAAT2の発現を正常化するのに役立つN-アセチルシステインなどの薬物は、コカイン、ニコチン、アルコール、その他の薬物への依存の治療の補助療法として提案されている。 [83]
- 二日酔いの症状を軽減する効果がテストされていますが、全体的な結果は非常に限られた効果を示しています。[84] [85]
- 262人の患者を対象とした二重盲検プラセボ対照試験では、NAC治療は忍容性が高く、インフルエンザ様発作の頻度、重症度、および寝たきり時間の長さが大幅に減少したことが示されました。[86]
腎臓と膀胱
N-アセチルシステインはケタミンの長期使用による膀胱や腎臓への悪影響を防ぐと広く信じられており、これを裏付ける証拠も増えています。[87]
アセチルシステインが造影剤誘発性腎疾患を予防する上で有益であるという証拠はまちまちである。[88]
アセチルシステインはシクロホスファミド誘発性出血性膀胱炎に使用されているが、アセチルシステインにはシクロホスファミドの効果を減弱させる能力があるため、一般的にはメスナが好まれる。 [89]
精神医学
アセチルシステインは、双極性障害[90]、大うつ病性障害、統合失調症を含む主要な精神疾患[ 90] [ 58] [54] [72]について研究されてきました。[58] [54]
N-アセチルシステインには、アルツハイマー病、自閉症、強迫性障害、[91]特定の薬物依存症(コカイン)、薬物誘発性神経障害、抜毛症、皮膚剥奪障害、および特定の形態のてんかん(進行性ミオクローヌス)の治療における暫定的な証拠も存在する。[58] [54] [92]予備的な証拠では、不安障害、注意欠陥多動性障害、および軽度の外傷性脳損傷に対する有効性が示されたが、確認研究が必要である。[92] [93] [94] [95]暫定的な証拠では、大麻使用障害における使用も支持されている。[96]
また、身体に集中した反復行動の治療薬としての研究も行われている。[97] [98]
中毒
これまでの証拠では、ギャンブル、メタンフェタミン、またはニコチンへの依存症の治療におけるN-アセチルシステインの効果は裏付けられていません。[92] 限られた証拠に基づくと、NACは依存症患者の興奮性アミノ酸トランスポーター2(EAAT2)、別名グルタミン酸トランスポーター1(GLT1)の発現をアップレギュレーションすることにより、側坐核やその他の脳構造におけるグルタミン酸神経伝達を正常化するようです。 [83] NACはコカイン中毒の成人のグルタミン酸神経伝達を調節することが実証されていますが、健康な成人のグルタミン酸神経伝達を調節することはないようです。[83] NACは、グルタミン酸とドーパミンの神経伝達の調節と抗酸化特性を通じて有益な効果を発揮すると仮定されています。[54]
双極性障害
双極性障害では、気分障害の発症における炎症の可能性のある役割を考慮して、N-アセチルシステインがうつ病エピソードの増強戦略として再利用されている。しかし、メタ分析の証拠によると、 N-アセチルシステインの追加は、うつ病スケールスコアの低下においてのみプラセボよりも効果的であり(質の低い証拠)、反応および寛解の結果に対する肯定的な効果は見られなかったため、これまでのところ臨床診療での役割は限られている。[90] [99]
COVID-19(新型コロナウイルス感染症
アセチルシステインはCOVID-19の治療薬として研究されている。[100] [101] [102]
研究者によると、グアンファシンとN-アセチルシステインの組み合わせが、長期COVID患者8人の「脳の霧」を取り除くことがわかった。[103]
グリシンとN-アセチルシステインの組み合わせは、COVID-19患者の枯渇したグルタチオンレベルを安全に補充する可能性があると考えられています。 [104]
外部リンク
参考文献
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