ウンフェルリヒト・ルンドボルグ病

ウンフェルリヒト・ルンドボルグ病（略してULDまたはEPM1 ）は、進行性ミオクローヌスてんかんと呼ばれるまれな遺伝性 てんかん疾患群の中で最も一般的な形態である。^{[1]この疾患は、}シスタチンB遺伝子（CSTB）の変異によって引き起こされる。 ^[2]この疾患は、1891年に初めて報告したハインリヒ・ウンフェルリヒト^{[3] [4]}と、 1901年^[5]と1903年に詳細に研究したヘルマン・ベルンハルト・ルンドボルグ^[6]にちなんで名付けられた。ULDは6歳から16歳の小児に発症し、18歳を超える症例は知られていない。^[7]ほとんどの症例はヨーロッパのバルト海地域に由来するが、地中海沿岸諸国からも多くの症例が報告されている。^[2]

この病気の発症は、ミオクロニー発作と強直間代発作を特徴とする。^[7]初期の症例では、車椅子が必要となり、24歳になる前に死亡することが多かったが、^[8]新しい治療法や薬剤により、ULD患者の平均余命は延び、場合によっては罹患していない人の平均余命に近づくことさえある。^[7]

ウンフェルリヒト・ルンドボルグ病の患者は、6～16歳の若い年齢でミオクローヌス発作や強直間代発作を呈する。ミオクローヌスは、胴体に最も近い腕と脚の筋肉に起こり、さまざまな一般的な外部刺激によって引き起こされる。^[7]発作は平均10.8歳で始まり、ミオクローヌスは12.1歳頃に始まる。^[8]現在、遺伝子検査なしで診断することは不可能であり、初期症状が一般的なため、多くの場合、若年性ミオクローヌスてんかん（JME）などのより一般的な別のてんかんと間違われることが多い。^{[7]これらの}ミオクローヌスのエピソードは、身体運動、ストレス、光、またはその他の刺激によって引き起こされる可能性がある。5～10年のうちに、これらのエピソードは歩行などの日常的な活動を妨げるほど重症になる可能性がある。ウンフェルリヒト・ルンドボルグ病の患者は、筋硬直、けいれん、意識喪失を伴う発作を経験することもよくあります。これらの発作も病気の進行とともに頻度が増加することがありますが、治療によって制御できます。数年後には、これらの発作の頻度は安定するか減少する可能性があります。最終的に、ウンフェルリヒト・ルンドボルグ病の患者は、運動失調、意図振戦、構音障害、うつ病、および知的機能の緩やかで軽度の低下を発症する可能性があります。^[9]

ULD の遺伝的原因はわかっていますが、研究によって新たな研究分野が生まれ、ULD の原因に関する知識が深まる可能性があります。^{[引用が必要]}

ULDの原因は、シスタチンBを生成する遺伝子の変異であることが知られています。^[2]この病気は常染色体劣性であるため、個人がこの病気を受け継ぐには、両親が劣性CSTB遺伝子のキャリアである必要があり、個人がULDの症状を示すには、両親が劣性CSTB遺伝子を持っている必要があります。^[2]劣性遺伝子を1つだけ持つ罹患者の兄弟は監視されており、一般的にULDの兆候は見られませんが、場合によっては軽度の症状が現れることがあります。^[10]

新しい研究によると、シスタチン B はウンフェルリヒト・ルンドボルグ病に関与する唯一の要因ではない可能性がある。ある研究では、ULD 患者の脳の特定の領域には、影響を受けていない個人よりも多くのドーパミン受容体があることが判明した。 ^[11]研究者がドーパミン受容体を調査することを選んだのは、ULD の症状の重要な部分であるミオクローヌスの要因としてドーパミン受容体が知られているためである。この研究の結果は、ULD の原因が現在考えられているよりも複雑である可能性があることを示している。^[要出典]

ウンフェルリヒト・ルンドボルグ病の遺伝的原因は分かっているものの、そのメカニズムは完全には解明されていない。現在の研究では、メカニズムの確認につながる有望な結果が得られている。この研究は、シスタチンBを産生する遺伝子を除去したマウスで行われ、ULD患者と同様の一連の症状を呈している。^{[12]現在研究で裏付けられているメカニズムは、}キンドリングとして知られるてんかん進行の別の理論と非常によく似ている。^[13]

現在の研究では、シスタチンBがGABA作動性ニューロンとして知られる抑制性ニューロンの生成に関係していることが示されています。CSTB遺伝子の変異によるシスタチンBの欠乏により抑制性ニューロンの数が減少し、この抑制の欠如により脳内の細胞、特に海馬がより興奮しやすくなります。この興奮性の増加がULD患者のミオクローヌス発作や強直間代発作の原因であると考えられています。^[12]

研究は、シスタチン B が脳内の一種の「保護」分子である可能性を裏付ける証拠も示している。通常、発作後、シスタチン B の存在は、神経伝達物質の毒性レベルによるニューロンの死を防ぐ。研究は、シスタチン B の不在が影響を受けたニューロンの死につながり、脳の一部が損傷することを示唆している。この損傷は細胞の興奮性の増加と相まって、さらに損傷を引き起こし、ウンフェルリヒト・ルンドボルグ病を進行させる。^[12]

現在ウンフェルリヒト・ルンドボルグ病を診断できる唯一の方法は、変異したシスタチンB遺伝子の存在を調べる遺伝子検査である。この遺伝子が、この病気の疑いのある個人に存在する場合、病気を確認することができる。しかし、このタイプの遺伝子検査は、特にULDの希少性のため、実施するには法外な費用がかかる。^[13] ULDの初期症状は一般的であり、多くの場合、若年性ミオクロニーてんかんなどの他のより一般的なてんかんと類似している。^[7]これらの理由から、ULDは、症状を呈している患者の診断を検討する際、医師が検討する最後の選択肢の1つである。ほとんどの場合、誤診が患者に有害となることはない。なぜなら、ULDと、患者が誤診されたてんかんのタイプの両方の治療には、同じ薬剤が使用されることが多いためである。しかし、ULD患者の発作やミオクロニー発作の発生率を高め、進行速度を速める可能性があるてんかん治療薬がいくつかあり、その中にはフェニトイン、ホスフェニトイン、ナトリウムチャネル遮断薬、GABA作動薬、ガバペンチン、プレガバリンなどがあります。^[7]

ウンフェルリヒト・ルンドボルグ病を診断する他の方法も現在研究されています。脳波（EEG）は他のてんかんの特定や診断に有用ですが、ULDにおける発作の場所は脳全体に広がっていることが現在わかっています。特定領域がなければ、ULD患者のEEG測定値を、脳全般発作を特徴とする他のタイプのてんかん患者のEEG測定値と正確に区別することは困難です。しかし、ULDの脳損傷が海馬に関連しているとする最近の研究により^[12] 、診断ツールとしてのEEGの有用性が高まる可能性があります。

てんかん患者の診断には磁気共鳴画像法（MRI）もよく用いられる。発症時に撮影されたMRIはULDのない人のものと一般的に似ているが、病気が進行した後に撮影されたMRIでは特徴的な損傷が見られる^[7]

ULDはまれな疾患であるが、研究対象となる明確に定義された症例が不足しており、診断を確認するのが難しいことから、この疾患は十分に診断されていない可能性が高いという強い証拠が示されている。^[2]

ウンフェルリヒト・ルンドボルグ病は進行性ミオクロニーてんかん（PME）の一種であるため、EPM1 とも呼ばれます。その他の進行性ミオクロニーてんかんには、ミオクローヌスてんかんおよび赤色ぼろ線維（MERRF 症候群）、 ラフォラ病（EPM2a または EMP2b）、神経セロイドリポフスチン症（NCL）、シアリドーシスなどがあります。進行性ミオクロニーてんかんは一般に、てんかん症例のごく一部を占めるに過ぎず、ULD が最も一般的な形態です。ULD は早期死亡につながる可能性がありますが、進行性ミオクロニーてんかんの中で最も軽症であると考えられています。^[要出典]

変異した CSTB 遺伝子を修復する治療法は今のところありませんが、いくつかの抗てんかん薬は発作を軽減し、ULD 患者の症状管理に効果的です。さらに、他の種類の治療法の有効性を調べるための新しい研究が行われています。^{[引用が必要]}

全般発作およびミオクローヌスを軽減するための第一選択薬はバルプロ酸である。レベチラセタムも全般発作およびミオクローヌスの両方に有効である。クロナゼパムおよび高用量ピラセタムはミオクローヌスを軽減することができる。フェニトインは発作を悪化させ、神経変性を加速させる可能性がある。カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、チアガビン、ビガバトリン、ガバペンチンおよびプレガバリンはミオクローヌスおよびミオクローヌス発作を悪化させる可能性がある。^[14] ULDの治療によく使用される他の薬には、トピラマートおよびゾニサミドがある。ウンフェルリヒト・ルンドボルグ病の患者が特定の種類の刺激に特に敏感である場合、発作の可能性を減らすために、その刺激への患者の曝露を減らすことも有益である。^[7] ULDは進行性であり、時間が経っても改善しない場合があり、うつ病を伴うケースも多く報告されているため、友人、家族、さらには他のULD患者からなる強力なサポートグループを提供することは非常に有益です。^[8]

ウンフェルリヒト・ルンドボルグ病の初期の患者の場合、病気は早期に進行し始め、効果的な治療が行われないために急速に進行します。多くの場合、患者は移動に車椅子を必要とし、若くして死亡します。^[8]

しかし、この病気に関する知識が高まり、治療法や薬も改善されたため、ULD 患者の予後は劇的に改善しました。抗てんかん薬は発作やミオクローヌスの発生を減らし、発作による脳へのダメージや、発作による転倒による身体へのダメージを軽減します。その結果、ウンフェルリヒト・ルンドボルグ病患者が車椅子生活を送る可能性が大幅に低下し、車椅子使用に伴う合併症の可能性もなくなりました。^[13]これらすべての要因により、患者の見通しは改善しました。この病気は進行性であるため、うつ病が蔓延していますが、^[8]家族や友人のサポートと適切な治療が役に立ちます。初期の ULD 患者の平均余命は約 24 歳でしたが^[8] 、最近ではほぼ正常の年齢まで生きる患者の症例が報告されています。^[7]

ウンフェルリヒト・ルンドボルグ病の発生が報告されている唯一の国はフィンランドで、10万人中4人の割合で発症すると報告されています。^[7]しかし、ULDは最近になってようやく明確に定義されるようになり、未だに診断不足である可能性が高いため、^[2]実際の発症率は現在わかっているものと異なる可能性があります。症例が判明している他の国としては、イタリア、フランス、チュニジア、アルジェリア、モロッコなどの地中海地域の国々、次にチェコ共和国^[7]、そして米国が挙げられます。

ウンフェルリヒト・ルンドボルグ病は、当初、患者の居住地によって、バルトミオクローヌスまたは地中海ミオクローヌスという2つの異なる疾患の1つとして知られていました。^[7]異なる名前が付けられた理由は、一部は地域によるものでしたが、その地域での治療方法により、それぞれの患者で予後が異なっていたためでもありました。最終的に、どちらもULDという同じ疾患であることが判明しました。^[要出典]

最近、ウンフェルリヒト・ルンドボルグ病の原因、メカニズム、化学的根拠を調査するために多くの研究が行われています。

最近の研究では、体内で発現する正常および変異したシスタチン B の挙動を説明しようと試みられました。その結果、シスタチン B はポリマー構造を持ち、ウンフェルリヒト・ルンドボルグ病の患者に見られる変異型のシスタチン B は、他のシスタチン B 分子を引き寄せて分子の塊を形成する可能性が高いことがわかりました。研究者らは、このシスタチン B 分子の凝固作用が ULD の進行を引き起こす要因の 1 つである可能性があると示唆しています。^[15]

ヒトでは、患者が両方の劣性 CSTB 遺伝子 (ホモ接合劣性) を持たない限り、ULD 症状は発現しないことが一般的に知られています。最近の研究では、劣性 CSTB 遺伝子を 1 つだけ持つ (ヘテロ接合性) マウスに見られる影響 (もしあれば) を特徴づけようとしました。研究者らは、さまざまなタスクを実行させて、正常マウスとヘテロ接合性マウスを分析しました。この研究では、タスクを開始したときはヘテロ接合性マウスは正常マウスと同様のパフォーマンスを示しましたが、タスクが継続したり複雑になったりすると、失敗する可能性が高くなることが分かりました。ヘテロ接合性マウスの結果は正常マウスと著しく異なるものではありませんでしたが、少なくともマウスでは、劣性 CSTB 遺伝子を 1 つだけ持つだけでも悪影響が出る可能性があることを示唆しています。^[10]

現在、脳波検査（EEG）はウンフェルリヒト・ルンドボルグ病の診断ツールとしてはあまり効果的ではありません。この研究では、ULD患者の病気の進行に伴うEEGの変化を特徴づけることを目指しています。研究者はULD患者25名を研究し、彼らのEEGを経時的に監視しました。その結果、ULDの進行初期に存在し、罹患していない人にも存在する、自発性全般性棘波または多棘波放電や光発作反応などの特定の脳波は、10～15年後には減少する傾向があることがわかりました。^[16]

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