シスチン/グルタミン酸トランスポーター

SLC7A11
識別子
エイリアス	SLC7A11、CCBR1、xCT、溶質キャリアファミリー7メンバー11
外部ID	オミム：607933; MGI : 1347355;ホモロジーン: 22684;ジーンカード：SLC7A11; OMA :SLC7A11 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体4（ヒト）[1] バンド 4q28.3 始める 138,164,097 bp [1] 終わり 138,242,349 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 染色体3（マウス）[2] バンド 3 C|3 21.72 cM 始める 49,846,975 bp [2] 終わり 50,398,063 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 視神経 子宮内膜間質細胞 外淡蒼球 内淡蒼球 嗅内皮質 軟骨組織 内皮細胞 延髄 歯肉上皮 上前庭核 トップの表現 二次卵母細胞 一次卵母細胞 顆粒球 受精卵 脈絡膜裂 脊髄の腰椎部分 海馬歯状回顆粒細胞 水晶体上皮 リンパ管の内皮細胞 胸腺 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 シスチン：グルタミン酸アンチポーター活性 タンパク質結合 膜貫通輸送活性 L-アミノ酸膜トランスポーター活性 細胞成分 膜の不可欠な構成要素 粗面小胞体 膜 細胞内膜で囲まれた細胞小器官 細胞膜 細胞表面 細胞骨格 細胞膜の不可欠な構成要素 刷子縁膜 アストロサイト投影 生物学的プロセス ニコチンに対する反応 酸化ストレスへの反応 脳の発達 水晶体線維細胞の分化 血小板凝集 アミノ酸輸送 毒性物質に対する反応 白血球遊走 膜輸送 L-グルタミン酸膜輸送 グルタチオンの代謝プロセス 視覚的な学習 有機環状化合物に対する反応 心室系の発達 線条体の発達 大人の行動 好中球のアポトーシス過程の調節 酸化ストレスに対する細胞反応 グルタチオン膜輸送 細胞集団増殖の調節 メラニン生合成過程の調節 肺胞の発達 化学シナプス伝達の調節 シナプス組織の調節 タンパク質輸送の調節 酸化還元状態への反応 四肢の発達 有機物質輸送 グルタミン酸恒常性 細胞膜を介したL-グルタミン酸の輸入 細胞膜を介したジペプチドの輸入 酸化ストレスに対する細胞反応の調節 システイン代謝プロセスの調節 酸化ストレスによるニューロン死の抑制 グルタチオン生合成過程の調節 AMPAグルタミン酸受容体のクラスター形成の制御 グルタミン酸代謝過程の調節 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 23657 26570 アンサンブル ENSG00000151012 ENSMUSG00000027737 ユニプロット 翻訳 翻訳 RefSeq (mRNA) NM_014331 NM_011990 RefSeq (タンパク質) NP_055146 NP_036120 場所 (UCSC) 4 章: 138.16 – 138.24 Mb 3 章: 49.85 – 50.4 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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シスチン/グルタミン酸トランスポーターは、ヒトではSLC7A11遺伝子によってコードされるアンチポーターである。^{[5] [6] [7]}

SLC7A11遺伝子は、xCT としても知られる、塩化物依存性のナトリウム非依存性シスチン-グルタミン酸 アンチポーターをコードします。SLC3A2の重鎖サブユニットとともに、SLC7A11 軽鎖は、機能的なシスチン - グルタミン酸アンチポーターであるシステム Xc- を構成します。SLC3A2 重鎖は、アミノ酸輸送に関与する他の多くの軽鎖のシャペロンですが、SLC7A11 軽鎖はシステム Xc- に特有であり、多くの文献では xCT/SLC7A11 とシステム Xc- という用語は互換的に使用されています。

SLC7A11 は、神経組織および非神経組織全体でグルタチオン生成に重要な役割を果たしています。神経系では、SLC7A11 はシナプス外受容体を刺激することでシナプス活動を制御して、非小胞性グルタミン酸放出を実行します。この遺伝子はアストロサイトで高度に発現しており、シスチン 1 分子の取り込みとグルタミン酸 1 分子の放出を結び付けています。Xc- の発現は脳全体で検出され、扁桃体基底外側部、網膜、前頭前野で高い発現が見られました。Xc- システムの阻害は、多くの行動を変えることがわかっており、これは、このシステムが興奮性シグナル伝達で重要な役割を果たすことを示唆しています。

SLC7A11は、シスチンとグルタミン酸に高度に特異的なヘテロ二量体Na +非依存性陰イオン性アミノ酸輸送システムのメンバーです。このアンチポーターは、アミノ酸であるシスチンを輸入し、グルタミン酸を輸出します。アンチポーターは、1つの物質が膜を越えて輸送されると同時に、別の物質が反対方向に膜を越えて輸送される、1対1の対向輸送で機能します。アンチポーターはヘテロ二量体アミノ酸トランスポーターであり、ジスルフィド結合で結合したSLC7A11軽鎖とSLC3A2重鎖の両方を必要とします。^[8] SLC7A11軽鎖には、501アミノ酸からなる12の膜貫通ドメインがあり、SLC3A2重鎖はトランスポーター間で高度に保存されているようです。ヒトSLC7A11は、相同マウスxCTタンパク質と89%のアミノ酸類似性を持っています。相補DNAであるcDNAは合計9648塩基対からなる。SLC7A11遺伝子は脳だけでなく、脊髄、膵臓、神経膠腫細胞でも発現していることがわかっている。^{[9] [10]}

Xc-系の発現を制御するメカニズムは数多く存在するが、これが細胞外グルタミン酸や細胞内グルタチオンの唯一の決定因子というわけではない。一例として、アミノ酸欠乏が挙げられ、これがトランスポーターの上方制御を誘発する。重要な制御因子は細胞外グルタミン酸であり、過剰になると、興奮性伝達物質から興奮毒素に変化する。^[9]細胞外シスチンの細胞内への取り込みが阻害されると、細胞内グルタチオンのレベルが低下し、フェロトーシスを引き起こす。^{[11] [12]}この制御は興奮性アミノ酸トランスポーター（EAAT）を介して行われ、アストロサイトで細胞外グルタミン酸を減少させ、細胞内グルタミン酸を増加させる。その構造を見ると、xCTがシステムの活動の主な決定因子であると思われる。グルタミン酸とシスチンは両方向に輸送されるが、一般的にはシスチンの輸入量が多く、グルタミン酸の輸出量が多い。細胞外グルタミン酸は、Xc-系を介したシスチンの取り込みに対する競合的阻害剤として作用する。^[13]

哺乳類の細胞には多量のグルタミン酸が含まれています。グルタミン酸はニューロン間の興奮性シグナル伝達に必要です。シナプス間隙には大量のグルタミン酸が存在し、高速で放出されるため、放出は高度に組織化されている必要があります。シナプス間隙でのこの放出メカニズムは、Xc-システムによるアストロサイトからのグルタミン酸の能動輸送によって部分的に制御されています。この放出は、グルタミン酸作動性代謝調節受容体の調節や他の神経伝達物質の制御において生理学的役割を果たしています。^[10]

胎児の網膜では、Xc-交換輸送体がグルタミン酸総摂取量の50%を占めていることが実証されており、この組織内のナトリウム非依存性システムを表しています。網膜におけるXc-の高い活性は、過剰な細胞外グルタミン酸を吸収し、グルタチオンの合成のための前駆体を提供できるため、神経保護の役割と相関しています。^[14]

シスチンは、2つのシステイン分子とジスルフィド結合の形成からなる二量体です。このアミノ酸は、SLC7A11シスチン/グルタミン酸トランスポーターで使用される律速基質であり、通常は細胞内に輸入されます。システイン-158は、システムXc-のタンパク質構造のジスルフィド結合の形成に特に使用されます。^[9] BMAAなどの神経毒はシスチンの摂取を妨げ、細胞外グルタミン酸レベルの低下と酸化ストレスの増加につながる可能性があります。^[10]

Xc-系は多くの小分子によって阻害される。内因性基質グルタミン酸の過剰はXc-系の機能を阻害する。エラスチン、スルファサラジン、ソラフェニブなどの合成小分子はXc-系の機能を阻害し、フェロプトーシスを誘発する可能性がある。^[11]

多くの中枢神経系（CNS）障害はグルタミン酸シグナル伝達の機能不全が原因である。グルタミン酸はEAATとXc-系を介して輸送される。これらのトランスポーターのいずれかが障害されると、グルタミン酸恒常性が乱れ、さまざまなCNS障害を引き起こす可能性がある^[15]

コカインは、 Xc-系を介してシスチン-グルタミン酸交換を減少させ、コカインを離脱したラットの脳の側坐核コア（NAcc）領域における基礎的なシナプス外グルタミン酸レベルを減少させることがわかっています。また、離脱したラットでは、おそらくシナプス外グルタミン酸レベルの低下が原因であると考えられる、小胞放出のグループ2 mGluR阻害の減少が、NAccにおけるコカイン誘発性グルタミン酸シグナル伝達の増加につながることが観察されています。^{[15]離脱したラットの}NAccにシステインを注入すると、対照ラットのレベルに近いシナプス外グルタミン酸が増加し、コカイン注射後のシナプスグルタミン酸シグナル伝達の増加が防止されます。これらの知見は、コカインを離脱したラットでXc-系の活動が低下することを示唆しています。また、コカインはシナプス間隙におけるグルタミン酸シグナル伝達を増加させることも判明しており、この結論をさらに裏付けています。^[15]

システインプロドラッグのN-アセチルシステインまたはL-2-オキソチアゾリジン-4-カルボキシレートを投与すると、ラットにおけるコカインの再発が阻止される。^[15] N-アセチルシステインは、ニコチンやヘロインに対する薬物探索行動も減少させることがわかっている。しかし、N-アセチルシステインはコカイン誘発性の興奮や多幸感を変えることはなく、薬物探索行動を減少させるだけである。N-アセチルシステインは細胞内のシステイン濃度を上昇させることで作用し、Xc-系の活動を増加させる。このXc-系の活動の増加はシナプス外グルタミン酸の増加につながり、グループ2 mGluRの刺激とシナプスからのグルタミン酸放出の抑制を引き起こす。システインプロドラッグはグルタチオン濃度を上昇させることで抗酸化特性の増加ももたらす。グルタチオンレベルの上昇はメタンフェタミンやアルコールの毒性を低下させ、慢性喫煙後の腫瘍形成を減少させます。^{[15] N-アセチルシステインは、コカインやタバコへの渇望や使用、ギャンブルや}抜毛症などの他の強迫行動を減少させることが示されています。^[15]

コカインを繰り返し摂取するとグルタミン酸恒常性が乱れ、EAAT の機能低下につながります。グルタミン酸が周囲のシナプスから拡散し、シナプス外受容体を刺激している可能性もあります。これらすべての要因が、薬物依存に関連するグルタミン酸シグナル伝達の乱れを引き起こしている可能性があります。

統合失調症はグルタミン酸シグナル伝達の増加または減少が原因で、脳の前頭前野領域で異常な興奮性シグナル伝達を引き起こす可能性があると提唱されている。 ^{[15]アストロサイトによるグルタミン酸放出は、}海馬と皮質のニューロンの同期 に関連付けられている。Xc-系の活動の減少は、シナプスグルタミン酸の増加とシナプス外グルタミン酸の減少をもたらす可能性がある。N-アセチルシステインの投与はシナプス外NMDA受容体の活性化の増加につながるため、Xc-系から放出されたグルタミン酸がシナプス外NMDA受容体の活性化を引き起こす可能性があることを示唆している。Xc-系の活動の減少は、シナプス外グルタミン酸レベルの低下、またはシスチン輸送の減少後のグルタチオンレベルの低下により、シナプス外NMDA受容体の活性化の低下を引き起こす可能性がある。一方、Xc-系の活性低下は、グループ2 mGluRの活性化低下により、シナプスNMDA受容体の活性化増加につながる可能性がある。グルタミン酸の非小胞放出の減少は、NMDA受容体などのシナプス後グルタミン酸受容体の発現増加につながる。非小胞グルタミン酸放出の阻害はシナプス形成に影響を及ぼし、神経伝達物質の放出変化を招き、発達中の皮質移動を妨げる可能性もある。これらすべてが統合失調症に関連していると思われる。^[15]

グループ 2 mGluR の発現の増加は、これらの受容体の慢性的な刺激不足から生じる可能性があり、統合失調症と関連しています。死後の統合失調症患者ではシステム Xc- のレベルの上昇も確認されており、これらの受容体の全体的な機能も低下し、発現が増加した可能性があることが示されています。統合失調症患者の前頭皮質のグルタチオン レベルが低下していることが観察されており、システム Xc- が適切に機能していない可能性があるという結論をさらに裏付けています。

臨床試験では、統合失調症の治療において N-アセチルシステインが治療効果があることが示されています。この場合も、グルタミン酸恒常性の乱れによる EAAT の変化が関係している可能性があります。

最近の研究では、統合失調症患者の白血球中のSLC3A2とSLC7A11のmRNA発現レベルが健常者よりも低いことが示されました。この発見は、統合失調症におけるグルタミン酸神経伝達低下仮説を裏付けています。^[16]

Xc-系によるグルタミン酸の放出は興奮毒性を引き起こす可能性があり、これはシナプス外NMDA受容体によって開始され、神経細胞死を引き起こす可能性があります。^{[17] [18]}ミクログリアから放出されたグルタミン酸は、培養物およびラットの視神経においてオリゴデンドロサイトの死につながることが観察されています。 ^[15]しかし、Xc-系の活性の増加は、グルタチオンレベルの上昇による保護効果ももたらします。酸化ストレスはXc-系の発現の増加につながることが示されているため、グルタチオンレベルの上昇によるプラスの保護効果と、シナプス外グルタミン酸レベルの上昇によるマイナスの興奮毒性効果の間にはバランスがなければなりません。

筋萎縮性側索硬化症（ALS）はグルタミン酸シグナル伝達とグルタチオンレベルの変化と明らかに関連していることが示されており、この疾患に関連するアストロサイトの要素もあります。これらすべての要因は、Xc-システムの機能不全がALSに寄与している可能性があることを示唆しています。Xc-システムの転写因子であるNrf2の発現の増加は、ALS症状のあるマウスに保護効果をもたらすことが観察されています。^[15]

アルツハイマー病患者ではXc-系がアップレギュレーションされている可能性があることを示唆する間接的な証拠がある。^[15]アルツハイマー病患者では、真核生物開始因子2のαサブユニットのリン酸化と転写因子4の発現が増加しており、どちらもXc-系の発現を増加させることがわかっている。^[15]また、N-アセチルシステインを投与すると、アルツハイマー病患者の特定の認知タスクが大幅に改善されることも示されている。^[15]

パーキンソン病はミトコンドリアの機能不全または酸化ストレスが原因である可能性があり、どちらもグルタチオンレベルの低下によって引き起こされる可能性があります。N-アセチルシステインの投与は、加齢に伴うミトコンドリアの損傷に対抗することが示されています。パーキンソン病の治療におけるN-アセチルシステインの治療効果はまだ検討されていませんが、現在臨床試験が進行中です。^[15]

Xc-系が神経毒やウイルスの侵入口となる可能性があるという証拠がある。^[15] β-N-メチル-L-アラニン（BMAA）は、Xc-系に作用してシスチンの取り込みを阻害する環境神経毒である。これにより、グルタチオンレベルが低下し、酸化ストレスが増加する。BMAAはXc-系によって輸送され、グルタミン酸の放出が増加し、興奮毒性が増加する。したがって、BMAAはシスチンの取り込みのプラス効果を防ぎ、グルタミン酸の放出を増加させるマイナス効果を生み出す。^[15]

神経膠腫は本質的にはグリア細胞由来の腫瘍です。神経膠腫は、Xc-系の活性増加によるグルタミン酸レベルの上昇によって誘発される可能性があります。神経膠腫の治療薬としてXc-系の阻害剤を使用することは現在活発に研究されています。^[15]

システムXc-機能は、神経系以外の癌でも役割を果たしている。消化管内では、SLC7A11は食道癌、肝臓癌、胃癌、大腸癌、膵臓癌でアップレギュレーションされており、SLC7A11の阻害は、おそらくフェロプトーシスの誘導を介して腫瘍の進行を阻害することが示されている。消化管外では、SLC7A11の発現は前立腺癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、および黒色腫で増加している。これらの癌の多くでSLC7A11を阻害すると、腫瘍の進行を減らすことにも期待が持てる。^[19]

この記事には、パブリックドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。