性分化異常

性分化異常（DSD）は、性分化の差異、性徴の変異（V​​SC）^{[ 2 ] [ 3 ]} 、性異常、または性的な異常とも呼ばれ、生殖器系に影響を与える先天的な状態であり、染色体、生殖腺、または解剖学的性別の発達が非典型的である。^{[ 4 ] [ 5 ]}

DSDは、診断における核型の役割を強調するラベルが付いたグループに細分化されています。46,XX、46,XY、性染色体、XX、性転換、卵精巣障害、およびXY、性転換です。^{[ 6 ]}

解剖学的に通常とは異なる性別で生まれた赤ちゃんの場合、家族はしばしば混乱や苦痛を経験します。性的および心理的発達は、脳構造の性差、性的発達に関連する遺伝子、出生前の男性ホルモンへの曝露、家族との相互作用、文化的および社会的要因など、数多くの要因の影響を受けます。^{[ 7 ]}複雑で多面的な要因が関わっているため、コミュニケーションと心理性的サポートが重要です。

性異常に関連するケースでは、通常、専門家チームまたは患者支援グループが推奨されます。この専門家チームは通常、小児科医、新生児科医、小児泌尿器科医、小児一般外科医、内分泌学者、遺伝学者、放射線科医、心理学者、ソーシャルワーカーなど、さまざまな分野から構成されます。^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}これらの専門家は、性異常を検査および診断するための第一選択（出生前）および第二選択（出生後）診断検査を提供することができます。

DSDは「染色体や生殖腺に関して生殖器が非典型的である出生時に認められるあらゆる問題」と定義される。^{[ 11 ]} DSDにはいくつかの種類があり、外性器や内性器への影響は大きく異なる。

DSD の人を表すのによく使われるくだけた社会的形容詞は「インターセックス」です。泌尿器科医は、インターセックス、両性具有、偽両性具有といった用語が人間に関して紛らわしく、蔑称的であると懸念していました。これがシカゴ合意につながり、性分化障害という包括的な用語に基づく新しい用語が推奨されました。^{[ 12 ] [ 13 ]}しかし、インターセックスの人々は依然として「DSD」よりも「インターセックス」という用語を圧倒的に好んでいます。^{[ 14 ]}性分化障害の他に、先天性性分化疾患 (CCSD) という用語もあります。2006 年以降、以前は誤って両性具有と分類されていた人々は、現在では卵精巣症候群と診断されています。

DSDは、診断における核型の役割を強調して、以下のカテゴリーに分類されます。 ^{[ 15 ] [ 16 ]}

• 46,XX DSD：遺伝的に女性の性染色体を持つ。主に先天性副腎過形成症（CAH）の結果として男性化した女性や、卵巣の発達異常のある女児にみられる。
• 46,XY DSD：遺伝的に男性性染色体を持つ人。精巣分化異常、テストステロン生合成障害、およびテストステロン作用障害を有する人。
• 性染色体DSD：性染色体異数性またはモザイク性核型を有する患者。これには、一般的に非典型的な性器を呈さない場合でも、ターナー症候群（45,Xまたは45,X0）およびクラインフェルター症候群（47,XXY）の患者が含まれる。
• XX、性転換：男性表現型を示す2つの患者グループから構成され、1つは性決定領域Yタンパク質（SRY）が転座している患者、もう1つはSRY遺伝子を持たない患者である。
• 卵巣精巣障害：卵巣組織と精巣組織の両方を有する患者。場合によっては、卵巣組織は機能している。
• XY性転換：X染色体のNR0B1（DAX1 ）遺伝子を含むXp21.2領域の重複がXY性転換と関連している女性表現型の患者。

生殖器の解剖学

陰茎（男性）と陰核（女性）は共通の起源を持ち、どちらも原始陰茎と呼ばれる胚構造から発生します。典型的な男性では尿道は陰茎の先端に位置し、典型的な女性では尿道は陰核の基部の下に位置しています。^{[ 17 ]}また、尿道口が陰茎の軸に沿って位置することもあり、この状態は尿道下裂として知られています。^{[ 18 ]}

胎児の正常な発育段階では、胎児はテストステロンに曝されます。ただし、男児胎児の方が女児胎児よりも多く曝されます。5α-還元酵素が存在すると、テストステロンはジヒドロテストステロン（DHT）に変換されます。DHTが存在すると、男性の外性器が発達します。

男性外性器の発達：

• 生殖結節は陰茎を形成する^{[ 24 ]}
• 尿道ヒダは陰茎縫線を形成する^{[ 25 ] [ 26 ]}
• 性器の腫れは陰嚢を形成する^{[ 24 ]}

一方、DHTが存在しない状態で母体胎盤エストロゲンが存在する場合、女性の外性器の発達が起こる。^{[ 27 ]}

女性外性器（外陰部）の発達：

• 生殖結節は陰核を形成する^{[ 28 ]}
• 尿道ヒダは小陰唇を形成する^{[ 28 ]}
• 性器の腫れは大陰唇を形成する^{[ 28 ]}

しかし、異常なケースでは、胎児におけるアンドロゲンの過剰を引き起こす様々な要因により、性分化異常が生じる。アンドロゲンの過剰による影響は、XX染色体（女性）を持つ胎児とXY染色体（男性）を持つ胎児で異なる。

XX染色体胎児では、アンドロゲン過剰により性器が不明瞭になる。そのため、外性器が男性か女性かを判別することが困難になる。^{[ 29 ]}さらに、陰核肥大、浅い膣、小児期の陰毛の早期かつ急速な成長、思春期の遅延、多毛症、男性化、思春期の月経不順、排卵障害による不妊症などの症状が現れることがある。^{[ 30 ]}

XY染色体胎児では、アンドロゲン過剰により、機能的で平均的な大きさの陰茎が極度の男性化を伴って形成されるが、精子産生は不可能となる。^{[ 31 ]}さらに、幼少期に陰毛が早期かつ急速に成長し、思春期早発症の段階を迎える。^{[ 30 ]}

性異常は、多くの要因によって引き起こされる遺伝子異常から生じることが多く、異なる性発達につながります。これらの遺伝子異常は、個人の胎児発達の出生前段階で発生します。この段階では、母親の食事や環境要因に含まれる内分泌かく乱物質によって遺伝子変異が生じる可能性があります。^{[ 32 ]}個々の状況のばらつきが大きいため、性異常の一般的な原因を概説することはできません。したがって、それぞれの特定の異常の原因は個別に研究する必要があります。

性分化は胎児の出生前発達期間中にさまざまなプロセスを経て起こります。これらのプロセスは、DNA、ホルモン、タンパク質などの生物学的代謝物によって開始および制御されます。性分化の最初のステップは、生殖腺と生殖器の発達から始まります。このプロセスは、受精後最初の6週間にわたって両性に共通しており、この間、胚は多能性を維持します。^{[ 33 ]}生殖腺の分化は6週目以降に始まり、これはY染色体の性決定領域Y （SRY）遺伝子によって決定されます。 ^{[ 28 ]}

SRY遺伝子は男性の精巣の発達に重要な役割を果たします。精巣の発達後、精巣内で合成されるホルモンが生殖器の内部と外部の両方の分化を調節します。精巣の欠如または合成されるホルモンの欠如は、生殖器の分化異常につながる可能性があります。これらのプロセスに影響を与える遺伝的異常または環境要因は、生殖腺と生殖器の不完全な発達につながる可能性があります。これらの奇形は、胚の発達中または出生時のいつでも発生する可能性があり、曖昧な生殖器または個人の遺伝子型と表現型の性別の不一致として現れ、思春期の遅発、無月経、男性化の欠如または過剰な男性化、または後の人生での不妊または早期閉経につながります。^{[ 34 ]}

染色体変異

染色体異常によって引き起こされるDSDは、一般的に性器の曖昧さを伴わない。これには、クラインフェルター症候群、ターナー症候群、45,Xまたは46,XY性腺形成不全などの性染色体DSDが含まれる。^{[ 35 ]}

クラインフェルター症候群の男性は、通常、 2 つ以上の X染色体を持つため、核型は 47,XXY になります。^{[ 36 ]}罹患した患者は一般的に生殖器の発達は正常ですが、不妊で、精巣が小さく機能不全で、乳房の発達と思春期の遅延が見られます。^{[ 36 ]} 47,XXY の発生率は男性 500 人に 1 人ですが、重症でまれなクラインフェルター症候群では、3 つ以上の X 染色体として現れます。^{[ 36 ]}

ターナー症候群は、X染色体の異数性または構造的再配列に分類されます。罹患した女性の兆候と症状は、低出生体重、低位耳介、低身長、短首、思春期遅発など、人によって異なります。 ^{[ 37 ]}発生率は出生女児2,500人に1人ですが、ほとんどの患者は出生後1年以上生存しません。^{[ 35 ]}

• 5α還元酵素欠損症（5-ARD）は、5α還元酵素2型遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体劣性疾患です。Y染色体を持つ人、つまり遺伝的に男性である人にのみ影響します。この疾患を持つ人は生殖能力があり、子供をもうける能力がありますが、性器が不明瞭または女性化しているため、女性として育てられることがあります。^{[ 39 ] [ 40 ]}
• 17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素欠損症– 男性ではアンドロゲン、女性ではエストロゲンの合成障害を特徴とする疾患。男性では偽性半陰陽/男性化不全を引き起こす。^{[ 41 ] [ 42 ]}
• 46,XX/46,XY –胚の融合によって生じた、23番目の染色体対の核型が変化するキメラ状態。 ^{[ 43 ]}表現型は正常から曖昧まで様々である。^{[ 44 ]}
• アンドロゲン不応症候群（AIS）は、遺伝的に男性の男性化に影響を与える状態です。アンドロゲン不応症候群の人はアンドロゲンとテストステロンを産生しますが、体がそれを部分的にまたは完全に認識しません。軽度のアンドロゲン不応症候群は一般的に発達上の問題を引き起こさず、この形態の人は男性として育てられます。^{[ 45 ]}部分的なアンドロゲン不応症候群は性器の曖昧さを引き起こし、この形態の子供を男性として育てるか女性として育てるかについてはコンセンサスがありません。完全なアンドロゲン不応症候群は、遺伝的に男性である人に膣（多くの場合、不完全に発達しており、ほぼ常に盲端）、乳房、および陰核をもたらします。この形態の人は女性として育てられます。^{[ 46 ]}
• 無陰茎症とは、XY型の男性が陰茎を持たずに生まれる稀な状態である。2017年現在、文献にはわずか100例しか報告されていない。^{[ 47 ]}
• アロマターゼ欠損症は、女性ではアンドロゲン過剰とエストロゲン欠乏を特徴とする疾患であり、偽半陰陽（すなわち、性器は表現型的に適切である）を伴わない不適切な男性化を引き起こす可能性がある（陰核肥大の可能性を除く）。アロマターゼ欠損症は、P450酸化還元酵素遺伝子の変異によっても引き起こされる可能性がある。^{[ 48 ]}
• アロマターゼ過剰症候群（家族性高エストロゲン症） -エストロゲンの過剰産生を引き起こし、男性では偽半陰陽（つまり、出生時に男性器を持ち、思春期に女性の二次性徴が現れる）を伴わない女性化、女性では過女性化を引き起こす状態。^{[ 49 ]}
• カンポメリア異形成症は、 SOX9遺伝子の新規常染色体優性変異によって引き起こされる疾患で、四肢の湾曲、46,XY男性の約3分の2における性転換（ただし46,XX女性では起こらない）、および呼吸不全を引き起こします。症例の約95%は新生児期に呼吸困難により死亡しますが、乳児期を過ぎて生存した者は通常成人まで生き延びます。^{[ 50 ]}
• 陰核肥大とは、平均よりも大きい陰核のことです。陰核肥大は性分化疾患の症状である場合もありますが、陰核の大きさの正常な変異とみなされる場合もあります。陰核肥大は健康上の問題を引き起こしません。陰核の外科的縮小または完全切除は、性器の外観を正常化するために行われることがあります。多くの国で女性性器切除は違法ですが、陰核肥大の場合の陰核の縮小または切除は、治療目的ではなく性的に有害な手術であるにもかかわらず、一般的には例外とされています。陰核肥大は、女性が男性への性転換やボディビルディングに関連する目的でテストステロンやアナボリックステロイドを使用することによっても引き起こされる可能性があります。
• 複合型17α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症–先天性副腎過形成症と単独の17,20-リアーゼ欠損症の症状が組み合わさって現れる状態。詳細については、これら2つの状態を参照してください。^{[ 51 ]}
• 完全アンドロゲン不応症候群（CAIS）は、遺伝的に男性のアンドロゲン認識能力に完全に影響を与える状態です。これはアンドロゲン不応症候群の一種と考えられており、最も重篤な形態です。完全アンドロゲン不応症の人は女性として育てられ、通常は10代後半に無月経を経験するか、停留精巣によるヘルニアのために医療介入が必要になるまで、自分が遺伝的に男性であることに気づきません。^{[ 52 ] [ 53 ]}完全アンドロゲン不応症候群では、遺伝的に男性であるにもかかわらず、膣、陰核、授乳可能な乳房が存在します。しかし、卵巣や子宮はありません。卵巣や十分に発達した精巣がないため、完全アンドロゲン不応症候群の人は不妊です。^{[ 54 ]}
• 先天性副腎過形成症（CAH）は、アンドロゲンの過剰産生を引き起こし、過剰な男性化を招く疾患です。遺伝的に女性である女性に最も問題があり、重度の男性化により陰唇癒合や陰核肥大が生じることがあります。^{[ 55 ] [ 56 ]}この疾患を持つ女性は通常、妊娠して出産する能力があり、生殖能力があります。塩類喪失型のこの疾患は、治療せずに放置すると乳児にとって致命的です。^{[ 57 ]}
• デニス・ドラッシュ症候群および関連するフレイザー症候群は、 WT1遺伝子の新規常染色体優性変異に起因する同様の稀な疾患であり、罹患した46,XY男性（ただし46,XX女性ではない）では男性化不全から持続性ミュラー管を伴う完全な性転換まで様々な症状を引き起こす。 ^{[ 58 ]}これらの疾患は必ず15歳未満で致死的となり、ネフローゼ症候群による腎不全を引き起こす。^{[ 59 ]}
• エストロゲン不応症候群（EIS）は、アンドロゲン不応症候群のエストロゲン版です。非常にまれで、確認された症例は1例のみ報告されています。生物学的に男性である患者が、高身長、骨粗鬆症のリスク増加、不妊症を呈しました。^{[ 60 ]}
• ガートナー管嚢胞– XX型女性における持続性ウォルフ管。
• 生殖腺形成不全とは、胚の発達中の生殖腺における原始生殖細胞の進行性の喪失を特徴とする、生殖系の先天性発達障害のことである。
• ヘルリン・ヴェルナー・ヴンダーリッヒ症候群– 胎児期にミュラー管が融合しないために、膣が2つ、子宮が2つ、腎臓が1つ存在する状態になる疾患。脾臓、膀胱、その他の泌尿生殖器系にも影響を及ぼすことがある。^{[ 61 ] [ 62 ]}
• 孤立性17,20-リアーゼ欠損症は、アンドロゲンとエストロゲンを部分的または完全に産生できない状態を特徴とする疾患である。^{[ 63 ]}男性では部分的または完全な女性化と男性化不全、男女ともに思春期の遅延、減少、または欠如を引き起こし、その結果、性幼児症や不妊症などの症状が生じる。^{[ 64 ]}
• クラインフェルター症候群（47,XXY および XXY 症候群） – 少なくとも 1 つの余分な X 染色体を持って生まれた男性の状態を表します。最も一般的な変異は 47,XXY ですが、男性は48,XXXYまたは49,XXXXYの場合もあります。これはよくあることで、500 ～ 1,000 人の男性に影響します。^{[ 65 ]}約 50,000 人の男性が変異 48,XXXY (余分な X が 2 つ) の影響を受け、100,000 人の男性が変異 49,XXXXY (余分な X が 3 つ) の影響を受けます。^{[ 66 ]}症候群に関連する問題がない男性もいますが、女性化乳房、小陰茎、認知障害、性腺機能低下症、生殖能力の低下/不妊、および/または顔の毛がほとんどない、またはまったくないなどの症状が現れる男性もいます。男性らしい外見を望む男性はテストステロン療法を受けることがあり、女性化乳房の男性は乳房縮小手術を受けることを選択することがある。子供をもうけたい男性は体外受精の助けを借りて子供をもうけることができるかもしれない。^{[ 67 ] [ 4 ] [ 68 ]}
• ライディッヒ細胞低形成症は、生物学的に男性のみに影響を及ぼす疾患で、黄体形成ホルモン受容体の部分的または完全な不活性化を特徴とし、アンドロゲン産生が阻害されます。患者は出生時に完全に女性の表現型、曖昧な性器、または小陰茎や尿道下裂などの軽度の性器欠損のみを示す場合があります。思春期になると、性発達は障害されるか、完全に欠如します。^{[ 69 ] [ 70 ]}
• 脂質性先天性副腎過形成症は、ステロイドホルモン合成の初期段階、すなわちコレステロールのミトコンドリアへの輸送とコレステロールからプレグネノロンへの変換（すべてのステロイドホルモンの合成の最初のステップ）の欠陥から生じる内分泌疾患である。^{[ 71 ] [ 72 ]}
• 軽度アンドロゲン不応症（MAIS）とは、遺伝的に男性のアンドロゲン認識能力に軽度に影響を与える状態です。これはアンドロゲン不応症の一種であり、最も軽度な形態と考えられています。一般的に、この形態に関連する特別な医療ケアは必要ありませんが、軽度アンドロゲン不応症は女性化乳房や尿道下裂を引き起こす可能性があります。女性化乳房も尿道下裂も外科的介入を必要とせず、男性の健康に悪影響を与えることもありませんが、乳房の切除や尿道下裂の修復手術を受けることを選択する男性もいます。軽度アンドロゲン不応症の男性は、生殖能力が低下する可能性があります。
• 混合性腺形成不全症–性分化が未決定となる異常かつ非対称な性腺発達の状態。核型には多くの違いが報告されており、最も一般的なのはモザイク型45,X/46,XYである。^{[ 73 ]}
• 卵巣精巣障害（真性半陰陽とも呼ばれる）は、卵巣組織と精巣組織の両方を持つまれな状態である。^{[ 29 ]}これはDSDの中で最もまれなものであり、文献には少なくとも500例が報告されている。^{[ 74 ]}
• 部分アンドロゲン不応症候群（PAIS）は、遺伝的に男性のアンドロゲン認識能力に部分的に影響を与える状態です。これはアンドロゲン不応症候群の一種と考えられており、完全アンドロゲン不応症候群ほど重篤ではありませんが、軽度アンドロゲン不応症候群よりは重篤です。^{[ 75 ]}部分アンドロゲン不応症候群は、乳房の発達に加えて、小陰茎や陰核肥大などの曖昧な性器を引き起こすため、性別割り当てに大きな問題を引き起こします。部分アンドロゲン不応症候群で男性として割り当てられた人は、体を男性化するためにテストステロン療法を受けることがあり、女性として割り当てられた人は、陰核の外科的縮小および/またはエストロゲン療法を受けることがあります。^{[ 76 ]}
• 陰茎陰嚢転位（PST）とは、陰茎と陰嚢の空間的な配置異常を伴う先天性欠損症のグループである。
• 持続性ミュラー管症候群とは、正常な男性に卵管、子宮、または膣の上部が存在する状態を指します。^{[ 77 ]}
• 偽膣会陰陰嚢尿道下裂（PPSH）は、陰茎より小さく陰核より大きい陰茎構造、陰茎彎曲、尿道下裂、浅い膣を生じる、曖昧な性器の一形態である。^{[ 78 ]}
• スワイアー症候群（純粋性腺形成不全またはXY性腺形成不全）は、核型が46,XYの人の性腺機能低下症の一種です。外見上は女性で、索状性腺があり、治療せずに放置すると思春期を迎えません。このような性腺は（腫瘍が発生するリスクが高いため）通常は外科的に切除され、一般的な治療には女性ホルモンによるホルモン補充療法が含まれます。 ^{[ 79 ] [ 80 ]}
• ターナー症候群（ウルリッヒ・ターナー症候群および性腺形成不全）とは、X染色体が1本しかない、または異常なX染色体を持って生まれた女性の状態を指し、核型は45,X0となります。2,000人から5,000人に1人の割合で発生します。^{[ 81 ]}ターナー症候群は、低身長、リンパ浮腫、不妊、翼状頸、大動脈縮窄、ADHD、無月経、肥満など、数多くの健康問題や発達上の問題を引き起こす可能性があります。^{[ 82 ]}
• ミュラー管無形成症（マイヤー・ロキタンスキー・キュスター・ハウザー症候群または膣無形成症）は、46,XX の女性の子宮やその他の生殖器が小さく、または存在しない状態であり、膣管自体も存在しない状態です。4,500 ～ 5,000 人の女性に 1 人の割合で発生し、受精時に骨格系や内分泌系の問題を伴うこともあります。^{[ 83 ] [ 84 ]}
• XX精巣性DSD – XX核型を持つ人が男性の外見をしている状態。性器は正常なものから曖昧なものまで様々である。^{[ 85 ]} 2万人に1人の割合で発生すると推定されている。^{[ 86 ]}

性器異常を伴うDSD（性分化疾患）の治療および／または管理方法は、個人によって異なります。これには、性別適合手術、薬物療法、外科的治療などが含まれます。

性分化異常（DSD）という用語は医療界で広く受け入れられているものの、これらの個人を適切に表現する用語として適切かどうかについては、多くの支援団体や擁護団体から批判されている。第一に、「異常」という言葉には否定的な意味合いがある。第二に、現在の命名法では、DSDは性器の外見や性同一性に違いのない状態（例：クラインフェルター症候群やターナー症候群）を過度に一般化した用語である。第三に、「DSD」という用語は特異性と明確さに欠け、診断プロセスにおいて役に立たない。そのため、多くの支援団体や擁護団体は、医療界が「DSD」を分類ツールとして使用するのをやめるべきだと考えている。^{[ 94 ]}

さらに、性的な異常に関する症状を抱えて生活している人は、さまざまな精神的および身体的な健康問題に遭遇する可能性があります。これには、自分の体に関するトラウマ体験、体型への不満、自尊心の低下、不安、うつ病、双極性障害、摂食障害、人格障害、統合失調症、トラウマやストレス関連障害などが含まれます。^{[ 95 ]}

多くのインターセックスの人々は、ホルモン治療の中止を求める活動に従事しており、多くの治療法が極端で有害であると指摘し、さらに多くの治療法は医学的な目的を全く果たしていないと主張している。^{[ 96 ]}

• インターセックスの医療介入
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