染色体脆弱部位

染色体脆弱部位とは、染色体上の特定の遺伝性部位であり、細胞が部分的な複製ストレスにさらされると、ギャップや狭窄を形成し、破損する傾向がある^{[1] 。 [2]脆弱部位は、その頻度に基づいて「一般的」または「まれ」に分類されます。 [3]現在までに、}ヒトゲノムでは120を超える脆弱部位が特定されています。^{[3] [4]}

共通脆弱部位は正常な染色体構造の一部であると考えられており、集団内のすべての（またはほぼすべての）個人に存在します。通常の状況では、ほとんどの共通脆弱部位は自然断裂を起こしにくいです。共通脆弱部位は、がんにおいて頻繁に影響を受け、健康な個人にも見られるため、がん研究で注目されています。部位 FRA3B（FHIT遺伝子を含む）と FRA16D（ WWOX遺伝子を含む）は、よく知られた 2 つの例であり、研究の主要な焦点となっています。

稀な脆弱部位は人口の 5% 未満に見られ、多くの場合 2 または 3 ヌクレオチドの繰り返しで構成されています。これらは複製中に自発的に切断されることが多く、隣接する遺伝子に影響を及ぼすことがよくあります。臨床的に最も重要な稀な脆弱部位はFMR1遺伝子の FRAXA であり、これは遺伝性知的障害の最も一般的な原因 である脆弱 X 症候群に関連しています。

ヒト染色体の脆弱部位のデータベースについては、^{[5]を参照。}

稀少脆弱部位（RFS）は、切断を引き起こす化合物に基づいて2つのサブグループに分類されます。葉酸感受性群（例については^[6]を参照）と、ブロモデオキシウリジン（BrdU）またはディスタマイシンA ^[7]によって誘導される非葉酸感受性群です。ディスタマイシンAは、DNAのATペアに優先的に結合する抗生物質です。^[8]葉酸感受性群はCGGリピートの拡大を特徴とし、^[9]非葉酸感受性群には多くのATに富むミニサテライトリピートが含まれます。^[10]

RFSの特徴であるCGGおよびATに富む繰り返し配列は、ヘアピン^[11]やその他の非B DNA構造を形成し、複製フォークをブロックして切断を引き起こす可能性があります。^{[12] [13] [14]} DNAポリメラーゼはCTGおよびCGGトリプレット繰り返し配列で一時停止することが示されており、その結果、滑りによる継続的な拡張が発生する可能性があります。^[15]

RFSとは異なり、共通脆弱部位（CFS）はヌクレオチド反復伸長変異の結果ではありません。これらは正常なヒトゲノムの一部であり、複製ストレスを受けていない場合は通常安定しています。^[16] CFSでの切断の大部分は、抗生物質アフィジコリン（APH）の低用量によって誘発されます。^[17]トポイソメラーゼI阻害剤であるカンプトテシン（CPT）の低濃度との併用治療は、APH誘発切断を減少させます。^[18] CFS領域は、マウス^{[19] [20]}および霊長類、ネコ、イヌ、ブタ、ウマ、ウシ、インドデバネズミ、酵母などの他の種で高度に保存されています（レビューについては^[4]を参照）。CFSは高次染色体構造の結果である可能性がありますが、種全体で保存されていることは、それらが何らかの保存された生物学的目的を持っている可能性も示唆しています。^[21]

CFS の不安定性は、後期複製に起因すると提案されています。CFS は適切な複製を開始する可能性が高いものの、完了するまでに時間がかかり、複製されていない DNA 領域から切断が発生します。^[4]後期複製は、ヘアピンやトロイドなどの非 B DNA 構造の形成の結果である可能性があり、AT に富む領域で複製フォークを停止させます。これは、提案されているまれな脆弱部位不安定性のメカニズムに類似しています。 ^{[22]ストレス下および通常の複製条件の両方で CFS の安定性を維持するためには} 、運動失調症および Rad3 関連(ATR) チェックポイントキナーゼが必要です。^[23] CPT (カンプトテシン) (APH なし) による治療後、切断が減少します。これは、CPT が CFS の安定化にも必要な役割を果たしていることを示しています。^[18]

脆弱部位は、遺伝性のものもそうでないものも含め、数多くの障害や疾患と関連しています。FRAXA 部位はおそらく脆弱 X 症候群における役割で最も有名ですが、脆弱部位は癌など他の多くの重要な疾患にも臨床的に関係しています。

FRA3BとFRA16Dはそれぞれ大きな腫瘍抑制遺伝子FHIT ^[24]とWWOX ^[25]の中にあります。これらの脆弱な部位の切断点での欠失の高頻度は、乳がん、肺がん、胃がんを含む多くのがんと関連しています（レビューについては^[4]を参照） 。

染色体の変化に優先的に関与するマイクロRNA遺伝子は、脆弱な部位に位置することが多い。 ^[26]染色体の変化はマイクロRNAの調節異常を引き起こす可能性があり、これは癌の診断および予後にとって重要である可能性がある。^[27]

さらに、B型肝炎ウイルス（HBV）^[28]とHPV-16ウイルス（がんを引き起こす可能性が最も高いヒトパピローマウイルス株）は、脆弱な部位またはその周囲に優先的に統合されるようであり、これが腫瘍の発生に非常に重要であると提案されている。^{[29] [30]}

脆弱部位は様々な症候群にも関与していることが示唆されている（レビューについては[31]を参照）。例えば、FRA11b遺伝子座またはその付近の切断は、軽度の知的障害を伴う11番染色体長腕の一部欠損を特徴とするヤコブセン症候群に関与している。 [32] FRAXE部位は、特徴的な表現型的特徴を伴わない一種の知的障害の発症に関連している。[31] ATRレベルが低いことを特徴とする遺伝性疾患であるセッケル症候群は、脆弱部位における染色体の不安定性の増加をもたらす。[33]