イメージングバイオマーカー

画像バイオマーカーとは、画像で検出できる生物学的特徴またはバイオマーカーである。 ^[1]医学において、画像バイオマーカーとは、患者の診断に関連する画像の特徴である。例えば、肺がんのリスクを判断するために、多くのバイオマーカーが頻繁に使用されている。まず、 X線、CT、またはMRIで肺に単純な病変が検出されると、腫瘍の疑いが生じる。病変自体がバイオマーカーとなるが、病変の細部もバイオマーカーとして機能し、総合的に腫瘍のリスクを評価するために使用することができる。肺結節の評価に使用される画像バイオマーカーには、大きさ、棘状突起、石灰化、空洞化、肺内の位置、成長率、代謝率などがある。画像から得られる各情報は、確率を表す。棘状突起があると、病変ががんである確率が高まり、成長率が遅い場合は良性であることを示す。これらの変数を患者の病歴、身体検査、臨床検査、病理学に追加することで、提案された診断に至ることができます。画像バイオマーカーは、CT、PET、SPECT、超音波、脳波、脳磁図、MRI などのいくつかの技術を使用して測定できます。

画像バイオマーカーは、 X線そのものと同じくらい古いものです。ある種の病理を示すレントゲン写真の特徴は、X線の発見者であるヴィルヘルム・レントゲンにちなんで「レントゲン徴候」と最初に名付けられました。 ^[2]医療用画像の分野が発展し、多数の画像診断法を含むように拡大するにつれて、画像バイオマーカーも量と複雑さの両面で成長し、最終的には化学画像診断に至りました。

定量的イメージングバイオマーカー（QIB）は、比率または間隔スケールで測定された生体内画像から得られる客観的な特性であり、正常な生物学的プロセス、病原性プロセス、または治療介入に対する反応の指標です。^[3]定性イメージングバイオマーカーに対するQIBの利点は、患者の追跡調査や臨床試験で使用するのにより適していることです。頻繁に使用されるQIBの初期の例としては、がん患者の治療反応を評価するために腫瘍サイズの推移を測定するRECIST基準、出生前スクリーニングに使用されるNuchalスキャン、または多発性硬化症患者の病変負荷と脳萎縮の評価などがあります。その後のQIBは、物理的測定対象物または物理的測定対象物から得られる無次元量（例：zスコア）に焦点が当てられています。この傾向のQIBの例には、見かけの拡散係数^[4] 、温度、磁化率、標準摂取値（SUV）^[5] 、およびせん断波速度があります。これらの新しい QIB により計量トレーサビリティが実現し、測定の精度と正確さの基準が向上します。

臨床試験は、エビデンスに基づく医療における最も貴重なデータ源の 1 つとして知られています。米国で医薬品、機器、または処置が定期的に使用することが承認されるためには、臨床試験で厳密にテストされ、十分な有効性が実証されなければなりません。残念ながら、臨床試験は非常に高価で時間がかかります。罹患率や死亡率などのエンドポイントは、臨床試験内のグループを比較するための尺度として使用されます。臨床試験で使用される最も基本的なエンドポイントである死亡率は、十分に評価するために何年も、時には何十年もの追跡調査が必要です。罹患率は、死亡率よりも測定が速い可能性がありますが、非常に主観的であることが多いため、臨床的に測定するのが非常に難しいエンドポイントでもあります。これらは、生理機能や病理機能の微妙な変化を臨床で検出される前に検出するために、臨床試験でバイオマーカーがますます使用されるようになっている理由の一部です。バイオマーカーは、代理エンドポイントとして機能します。代理エンドポイントを使用すると、臨床試験に使用される時間とリソースが大幅に削減されることが示されています。代替エンドポイントを使用すると、研究者は患者ではなくマーカーを評価できるため、参加者が自分自身のコントロールとして行動することができ、多くの場合、盲検化が容易になります。

代替エンドポイントに加えて、イメージングバイオマーカーは予測分類子として使用して、特定の治療に適した候補者を選択するのに役立ちます。予測分類子は、治療に対する酵素反応を確実にするために 分子イメージングで頻繁に使用されます。

米国議会と食品医薬品局は、画像バイオマーカーの価値を認めており、その使用を奨励する最近の措置がその証拠です。1997 年の FDA 近代化法は、医薬品の規制プロセスを改善するために制定されました。同法の第 112 条は、臨床的利点を合理的に示す代替エンドポイントに効果があることが証明されている限り、深刻な症状を治療する医薬品を迅速に承認する明確な権限を与えています。その他の規定では、代替エンドポイントの有効性を確認するために市場承認後の製品の監視を可能にし、FDA に深刻な疾患に対する代替エンドポイントの開発と使用を促進するプログラムを確立することを義務付けています。同法では医療機器の代替エンドポイントの使用について具体的には触れていませんが、第 205 条では、承認には「必要最小限の負担の手段」を使用することを義務付けています。^[6]この文言は医薬品に関する規定よりもはるかに一般的ですが、代替エンドポイントが「最も負担の少ない手段」として適格となることが多いことは一般的に認められています。

特定のバイオマーカーの臨床的意義を理解することは、困難なプロセスになることがあります。代替エンドポイントを完全に確立するための認証には、適格性と検証という 2 つのステップがあります。バイオマーカーが適格となるには、ある程度正式な適格性プロセスを経る必要があります。特定の用途に対してイメージングバイオマーカーを適格とするには、IPRG にリクエストを提出する必要があります。非臨床および臨床レビュー部門から採用されたバイオマーカー適格性レビュー チームが、バイオマーカーに関する状況と利用可能なデータを評価します。また、適格性研究戦略の方法と結果を評価し、最終的に承認または拒否を決定します。適格性が確認された後、バイオマーカーは代替エンドポイントとして限定的に使用される場合があります。フェーズ I および II の臨床試験では使用できますが、フェーズ III 試験では早期の無益性分析にのみ使用できます。

検証には、可能性の高い検証と既知の検証の 2 つのステップがあります。「可能性の高い検証」には、その有効性に関して医学界または科学界で幅広い合意が必要です。「既知の検証」には、マーカーの有効性を明らかにする科学的枠組みまたは証拠が必要です。^[7]完全な検証のためには、バイオマーカーは、治療と対照の違いが臨床結果の治療と対照の違いと同様であることを証明する必要があります。バイオマーカーの反応者がバイオマーカーの非反応者よりも長く生存することを単に証明するだけでは十分ではありません。

以下は臨床試験で使用するバイオマーカーの強さを決定するための3つの品質尺度である。^[8]

1. イメージングバイオマーカーの存在は、対象となる疾患または状態の存在と密接に関連しています。
2. イメージングバイオマーカーの検出および/または定量測定は、長期にわたって正確で、再現性があり、実行可能です。
3. イメージングバイオマーカーの測定された経時的変化は、治療効果の成功または失敗、および評価対象の薬物療法で求められる真のエンドポイントと密接に連動または関連しています。

検証済みバイオマーカーのライブラリをまとめるプロジェクトには膨大なリソースが必要となるため、FDA はバイオマーカーの適格性と検証のためのデータの共有を促進するために、公的機関と民間組織間のコンソーシアムの設立を奨励しています。

バイオマーカー コンソーシアムは、国立衛生研究所財団、国立衛生研究所、食品医薬品局、米国研究製薬工業協会によって設立されました。臨床バイオマーカー認定のためのデータ生成に助成金を提供することを目的とした官民バイオメディカル研究パートナーシップです。

予測安全性試験コンソーシアムは、クリティカル パス インスティテュートと食品医薬品局によって設立され、メンバー間でデータを共有するために必要なフレームワークを開発して、バイオマーカーの適格性評価を容易にしています。また、規制当局と協力して、現在体系化されていない適格性評価プロセスを置き換える取り組みも行っています。

2001 年、マサチューセッツ総合病院の放射線科は、画像バイオマーカーの開発と使用を促進するためのセンターである MGH 画像バイオマーカーセンターを設立しました。最初のプロジェクトは、既知のバイオマーカーをカタログ化し、科学者、規制当局、業界代表者がすぐに利用できるようにすることでした (現在は Web サイトで公開されています)。カタログには、バイオマーカーに特有の病理、バイオマーカーの作成と使用に関与した研究者、およびバイオマーカーの検出に使用される手法が含まれています。

国際癌バイオマーカーコンソーシアムは、協調的な研究を促進し、リソースを活用することでバイオマーカーの発見を支援するために設立されました。各国際チームは研究対象として癌の部位を選択し、独立して活動し、独自の資金を確保します。この組織の代表であるリーランド・ハートウェルは、2001 年に生理学/医学の ノーベル賞を受賞しています。

臨床試験における画像撮影の統一プロトコル (UPICT) は、アメリカ放射線学会によって作成されました。

画像反応評価チームは、治療反応の評価における画像診断の役割を高め、臨床治療試験における定量的、解剖学的、機能的、分子的画像診断エンドポイントの適用を増やすために、国立がん研究所と AACIによって設立されました。画像診断科学者と腫瘍学研究者の臨床協力を強化することを目的としています。

腫瘍バイオマーカー適格性イニシアチブは、新しい癌バイオマーカーを適格性評価するために、米国食品医薬品局と国立癌研究所によって設立されました。最初のプロジェクトは、非ホジキンリンパ腫の PET 画像診断です。