ILC2

ILC2細胞、または2型自然リンパ球は、自然リンパ球の一種です。これらは共通リンパ球前駆細胞（CLP）に由来し、リンパ系に属します。これらの細胞は、組換え活性化遺伝子の欠如により、抗原特異的なB細胞またはT細胞受容体を欠いています。^{[ 2 ]} ILC2は2型サイトカイン（IL-4、IL-5、IL-9、IL-13など）を産生し、蠕虫、アレルゲン^{[ 3 ]}、インフルエンザウイルスなどの一部のウイルス^{[ 4 ] 、および癌[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}に対する反応に関与しています。

この細胞型は、2001年に初めて非B/非T細胞として記述され、IL-25に反応してIL-5とIL-13を産生し、MHCクラスIIとCD11cを発現した。^{[ 8 ]} 2006年には、同様の細胞集団が蠕虫感染症の症例で同定された。^{[ 9 ]}「ILC2」という名称は2013年まで提案されなかった。^{[ 10 ]}以前は、文献でナチュラルヘルパー細胞^{[ 11 ]} 、ヌオサイト^{[ 12 ] 、または自然免疫ヘルパー2細胞[ 13} ]として同定されていた。ILC2は^、ヤツメウナギや硬骨魚類に祖先集団が出現したかなり古い細胞型であると考えられている。^{[ 14 ]}

ILC2は、大型細胞外寄生虫に対する応答として2型サイトカインを分泌するという重要な役割を担っています。ILC2は、リンパ球を特定の臓器部位に分布させる役割を担うケモカインに対する特徴的な表面マーカーと受容体を発現しています。ILC2の発達にはIL-7が必要であり、IL-7は2つの転写因子（いずれもILC2細胞に必須）であるRORαとGATA3を活性化します。主に上皮細胞から分泌されるTh2分化サイトカイン（IL-25、IL-33、TSLP、プロスタグランジンD2 、ロイコトリエンD4など）による刺激後、ILC2はIL-5、IL-13、IL-9、IL-4を急速に産生し始めます。 ILC2は、蠕虫やウイルスなどの局所Th2抗原に対する一次応答に不可欠であり、そのためILC2は皮膚^{[ 15 ] [ 16 ]}、肺、肝臓、腸の組織に豊富に存在します^{[ 17 ]} 。ILC2は腸で発生し、リンパ管に入り、その後血流に乗って他の臓器に移動し、寄生虫感染と戦うことが観察されています。この移動は部分的にスフィンゴシン1-リン酸に依存しています^{[ 16 ]}。例えば、ニッポストロンギルス・ブラジリエンシス感染中、ILC2は必須サイトカインIL-13を産生することで蠕虫の排除に貢献します^{[ 18 ]}。ILC2によって分泌されるIL-13は、活性化された肺樹状細胞のリンパ節への移動も促進し、その結果ナイーブT細胞のプライミングとTh2細胞への分化が起こります^{[ 19 ]}。

マウスとヒトにおいて、呼吸器ウイルス感染時にILC2が活性化されることが観察されている。例えば、IL-33産生を誘導するインフルエンザAウイルス感染時には、ILC2が活性化され、気道過敏性を引き起こす。別の例として、呼吸器合胞体ウイルス感染では、ILC2が感染初期にIL-13の主要な供給源となり、気道過敏性と粘液産生の増加に寄与している。^{[ 18 ]}

ILC2はアレルギーにおいて様々な役割を果たしている。^{[ 19 ]}主に、アレルギー性免疫応答を統制する2型サイトカインの供給源となる。ILC2は、プロアレルゲン性サイトカインIL-25およびIL-33に応答して、蠕虫感染に応答して産生されるものと同様のシグナルプロファイルを産生する。このシグナル伝達へのILC2の寄与は、T細胞の寄与に匹敵すると考えられる。肺におけるアレルゲン曝露に応答して、ILC2はアレルギー反応の病態形成に必須のサイトカインであるIL-13を産生する。この応答はT細胞およびB細胞とは独立していると考えられる。さらに、IL-33を用いてT細胞およびB細胞を欠損したマウスにおいて、喘息様症状に類似したアレルギー反応が誘発されている。また、慢性副鼻腔炎患者の鼻ポリープやアトピー性皮膚炎患者の皮膚など、アレルギー症状のある組織ではILC2の濃度が高いことも分かっています。^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}

ILC2は腸間膜内の脂肪関連リンパ球クラスター（FALC）に豊富に存在することが知られています。ILC2から分泌されるIL-5はB1 B細胞の必須増殖因子であり、 IgA抗体産生において重要です。ILC2は2型サイトカインに加えて、B細胞による抗体産生を誘導し、形質芽細胞の増殖因子として働き、濾胞ヘルパーT細胞の調節に寄与するIL-6も産生することができます。^{[ 23 ] [ 24 ]}

ILC2は、胸腔内のFALCにも存在することが知られています。感染中にIL-33を介して刺激されると、IL-5を分泌し始め、B1 B細胞の活性化とIgM抗体の産生につながります。^{[ 25 ]} ILC2は肺のILCの優勢な集団です。IL -13を産生することで、平滑筋の収縮と粘液分泌を開始できますが、 IL-13が過剰に発現すると杯細胞過形成も引き起こします。さらに、ILC2はアンフィレグリンを分泌することで、インフルエンザ感染後の肺の創傷治癒を助けます。肺以外にも、ILC2集団はヒトの鼻や扁桃組織にも見られます。^{[ 18 ]}

ILC2は、痩せた健康な脂肪組織の恒常性維持に不可欠です。内臓脂肪組織に存在するILC2は、 IL-33に長時間曝露されるとIL-5、IL-13、およびメチオニンエンケファリンペプチドを産生します。脂肪組織のILC2から分泌されるIL-5は、好酸球の動員と維持に重要です。さらに、ILC2と好酸球によるIL-13とIL-4の産生は、代替的に活性化されたM2マクロファージとグルコース恒常性の維持をサポートします。^{[ 24 ]}

研究では、ILC2 がエネルギー恒常性にも重要な役割を果たしているため、脂肪組織における ILC2 の調節異常な反応がマウスの肥満の発症要因であることが明らかになった。ILC2 によって産生されるメチオニンエンケファリンペプチドは脂肪細胞に直接作用し、 UCP1 を上方制御して白色脂肪組織におけるベージュ脂肪細胞の出現を促進する。^{[ 26 ]}ベージュ脂肪組織と褐色脂肪組織は熱産生に特化している。^{[ 24 ]}ベージュ化のプロセスはエネルギー消費の増加と脂肪量の減少につながる。^{[ 26 ]}