ケモカイン受容体

ケモカイン受容体ファミリー
ケモカイン受容体ファミリー
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ケモカイン受容体は、特定の細胞の表面に存在するサイトカイン受容体で、ケモカインと呼ばれる種類のサイトカインと相互作用します。^[1]^[2]ヒトでは20種類のケモカイン受容体が発見されています。^[3] それぞれがロドプシンのような7回膜貫通型（7TM）構造を持ち、細胞内でのシグナル伝達のためにGタンパク質と結合するため、 Gタンパク質結合受容体の大きなタンパク質ファミリーのメンバーとなっています。特定のケモカインリガンドと相互作用した後、ケモカイン受容体は細胞内カルシウム（Ca ²⁺ ）イオンの流れを引き起こします（カルシウムシグナル伝達）。これにより細胞応答が引き起こされ、細胞を生物体内の目的の場所に輸送する走化性と呼ばれるプロセスが開始されます。ケモカイン受容体は、CXCケモカイン受容体、CCケモカイン受容体、CX3Cケモカイン受容体、XCケモカイン受容体という異なるファミリーに分類され、それぞれが結合するケモカインの4つの異なるサブファミリーに対応しています。4つのケモカインサブファミリーは、ケモカインのN末端付近の構造的に重要なシステイン残基の間隔が異なります。^[4]

構造特性

ケモカイン受容体は、主に白血球の表面に見られる7つの膜貫通ヘリックス^[5]を含むGタンパク質共役受容体です。現在までに約19種類のケモカイン受容体が特徴付けられており、多くの共通の構造的特徴を共有しています。これらは約350個のアミノ酸で構成され、短く酸性のN末端、3つの細胞内および3つの細胞外親水性ループを持つ7つの膜貫通ヘリックス、および受容体制御中にリン酸化部位として機能するセリンおよびスレオニン残基を含む細胞内C末端に分かれています。ケモカイン受容体の最初の2つの細胞外ループは、 2つの保存されたシステイン残基間のジスルフィド結合によって連結されています。ケモカイン受容体の N末端はケモカインに結合し、リガンド特異性に重要です。Gタンパク質はC末端に結合し、リガンド結合後の受容体シグナリングに重要です。ケモカイン受容体は一次配列において高いアミノ酸同一性を共有しているが、通常、結合するリガンドの数は限られている。^[6]ケモカイン受容体は、複数のケモカインが単一の受容体に結合できるため、機能が冗長である。^[4]

シグナル伝達

ケモカイン受容体による細胞内シグナル伝達は、隣接する G タンパク質に依存しています。G タンパク質はヘテロ三量体として存在し、3 つの異なるサブユニットで構成されています。分子GDP がG タンパク質サブユニットに結合している場合、G タンパク質は不活性状態にあります。ケモカインリガンドの結合後、ケモカイン受容体は G タンパク質と会合し、GDP をGTPと呼ばれる別の分子と交換し、さまざまな G タンパク質サブユニットを解離させることができます。Gα と呼ばれるサブユニットは、細胞膜に関連するホスホリパーゼ C (PLC)と呼ばれる酵素を活性化します。PLC はホスファチジルイノシトール (4,5)-ビスリン酸(PIP2)を切断して、イノシトール三リン酸(IP3) とジアシルグリセロール(DAG)と呼ばれる 2 つのセカンドメッセンジャー分子を形成します。 DAGはタンパク質キナーゼC （PKC）と呼ばれる別の酵素を活性化し、IP3は細胞内貯蔵庫からのカルシウムの放出を引き起こします。これらのイベントは多くのシグナル伝達カスケードを促進し、細胞応答に影響を与えます。^[7]

例えば、CXCL8（IL-8）が特定の受容体CXCR1またはCXCR2に結合すると、細胞内カルシウムの上昇によってホスホリパーゼD （PLD）という酵素が活性化され、 MAPキナーゼ経路と呼ばれる細胞内シグナル伝達カスケードが開始されます。同時に、Gタンパク質サブユニットGαはタンパク質チロシンキナーゼ（PTK）と呼ばれる酵素を直接活性化し、ケモカイン受容体の末端にあるセリンとスレオニン残基をリン酸化して、脱感作または不活性化を引き起こします。 ^[7]開始されたMAPキナーゼ経路は、走化性、脱顆粒、スーパーオキシドアニオンの放出、インテグリンと呼ばれる細胞接着分子の親和性の変化に関与する特定の細胞メカニズムを活性化します。^{[6]ケモカインとその受容体は、血管外漏出、遊走、}微小転移、血管新生に関与しており、癌の転移において重要な役割を果たしている。 ^[4]ケモカインのこの役割は、白血球を炎症部位に局在させるという通常の機能と驚くほど似ている。^[4]

ケモカイン受容体 5 (CCR5) に対する選択圧

ヒト免疫不全ウイルスは、 CCR5受容体を利用してヒトの宿主T細胞を標的に感染する。CD4+ Tヘルパー細胞を破壊することで免疫系を弱め、体が他の感染症にかかりやすくなる。CCR5-Δ32は、CCR5遺伝子の対立遺伝子変異体で、32塩基対の欠失により受容体が切断される。この対立遺伝子を持つ人は、機能しないCCR5受容体にHIVが結合できないため、エイズに抵抗力がある。この対立遺伝子の異常に高い頻度は、ヨーロッパ系コーカサス人集団で見られ、北部に向かうほど傾向が見られる。^[8]ほとんどの研究者は、この対立遺伝子の現在の頻度は、人類史上の2つの大きな流行であるペストと天然痘に起因すると考えている。この対立遺伝子ははるか以前に発生したが、その頻度は約700年前に劇的に上昇した。^[8]このことから、科学者は腺ペストが選択圧として作用し、CCR5-Δ32を高頻度に押し上げたと信じるようになった。この対立遺伝子はペストの原因物質であるペスト菌に対する防御を提供しているのではないかと推測された。多くのマウスの生体内研究では、ペスト菌に感染したマウスではCCR5-Δ32対立遺伝子の防御効果は示されず、この主張は否定されている。^[9]^[10]より科学的な支持を得ている別の説では、この対立遺伝子の現在の頻度は天然痘の流行と関連しているという。一定期間内にペストの方が多くの人を殺しているが、全体としては天然痘の方が多くの命を奪っている。^[8]天然痘は2000年前に遡るため、CCR5-Δ32の起源がもっと古いことを考えると、もっと長い期間であれば天然痘が選択圧を及ぼすのに十分な時間があっただろう。^[8]ペストと天然痘の地理的および時間的分布を分析した集団遺伝モデルは、天然痘がCCR5-Δ32の推進要因であるというより強力な証拠を提供している。^[8]天然痘はペストよりも死亡率が高く、主に10歳未満の子供に影響を与えます。^[8]進化論的観点から見ると、これは集団の生殖能力のより大きな損失をもたらし、天然痘による選択圧の増加を説明する可能性があります。天然痘は、CCR5-Δ32の頻度が高い地域でより蔓延していました。粘液腫と大痘はウイルスの同じファミリーに属し、粘液腫はCCR5受容体を使用して宿主に侵入することが示されている。 ^[11]さらに、エルシニアは、ウイルスとは生物学的に異なる細菌であり、同様の感染メカニズムを持つ可能性は低い。最近の証拠は、天然痘が CCR5-Δ32 の選択的病原体であることを強く支持している。

家族

CXCケモカイン受容体（6個）
CC ケモカイン受容体(10/11 個)
Cケモカイン受容体（1つのメンバー、XCR1）
CX ₃ C ケモカイン受容体（1つのメンバー、CX3CR1）

これまでに50種類のケモカインが発見されており、そのほとんどがCXCファミリーとCCファミリーに結合します。^[4]これらの受容体に結合するケモカインには、炎症性ケモカインと恒常性ケモカインの2種類があります。炎症性ケモカインは白血球が活性化すると発現しますが、恒常性ケモカインは継続的に発現します。^[3]

参考文献

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外部リンク

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サイトカイン受容体データベース

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