腸管特異的ホーミング

腸特異的ホーミングは、活性化T細胞と抗体分泌細胞（ASC）が腸の炎症部位と非炎症部位の両方に標的化され、効果的な免疫応答を提供するメカニズムです。このプロセスは、適切な細胞表面のインテグリンα4β7とアドレスシン MadCAM-1の間の重要な相互作用に依存しています。さらに、この相互作用は、TECKと相互作用するケモカイン受容体であるCCR9の存在によって強化されます。ビタミンA由来のレチノイン酸は、これらの細胞表面タンパク質の発現を制御します。

T細胞は胸腺で産生され、胸腺を離れるとリンパ節を含む体のリンパ器官に移動して周囲を巡ります。リンパ節の傍皮質では、樹状細胞（DC）などの専門的な抗原提示細胞（APC）にさらされます。ナイーブT細胞と同族抗原との特異的な相互作用により、T細胞が活性化されます。活性化T細胞である免疫芽球は、エフェクター機能を獲得する前にクローン増殖します。活性化T細胞はその後、輸出リンパ管を介してリンパ節から移動し、血液中に入り体中を移動します。^[1]

特定の状況下では、活性化 T 細胞の一部が特定の組織を巡回する傾向を示します。これはリンパ球ホーミングと呼ばれています。腸特異的ホーミングとは、活性化 T 細胞が腸や腸管に優先的に移動する現象です。このようにして、T 細胞は効果的に動員され、病原体に対する第一線の防御の一部を形成します。これは、T 細胞が一次感染部位を標的とし、その周囲を循環するためです。全体として、この領域ではリンパ球が極めて高濃度に存在し、免疫グロブリン産生細胞の 70% が体の粘膜表面に存在します。 ^[2]

T細胞の移動には異なる経路があることを最初に示唆したのはグリセリでした。^[3]

T細胞は組織ではなく抗原を標的としているという当初の理論は、精製されたT細胞が活性化領域に再配置されることがケーヒルの研究で示されたため、反証されました。たとえば、腸にあるパイエル板リンパ節で活性化されたT細胞は腸に戻ります。^[1]その後の研究では、このT細胞標的化の原因を説明しようとしました。

もともとは、リンパ組織の微小環境がリンパ球の優先的なホーミングのきっかけとなると理論づけられていました。^[4]これはある程度は正しいかもしれませんが、現在ではリンパ球のホーミングの主な要因は、T細胞接着分子（リンパ球ホーミング受容体）と組織高内皮細静脈（HEV）上のリガンド（アドレシン）との相互作用であると広く考えられています。この理論は、細胞表面インテグリンがT細胞集団によって異なるという観察から生まれました。その違いと、それがT細胞の移動に何を意味するのかを特定する作業が始まりました。

活性化 T 細胞では、ナイーブ T 細胞と比較して、インテグリン α4β7 のレベルが著しく高いことが明らかになりました。さらに、このインテグリンは、末梢リンパ節や腸間膜リンパ節で活性化された T 細胞などの他の T 細胞サブセットと比較して、パイエル板で活性化された CD8+ T 細胞 (PP T 細胞) でより多く見られました。

腸特異的ホーミングのメカニズムは、主に受容体間の相互作用に基づいています。

リンパ球は、細胞表面タンパク質間の相互作用によって媒介される独特の「ローリング相互作用」を介して血流から移動します。この「ローリング相互作用」は 3 つの段階で発生します。

1. リンパ球セレクチンとそのリガンドの最初の結合。これにより、リンパ球が内皮壁に軽く固定された不安定な相互作用が生まれます。リンパの力により、細胞は血管に沿って特徴的に回転します。この例として、L-セレクチンと PNAD (末梢リンパ節アドレシン) リガンドの相互作用が挙げられます。
2. 活性化ステップによる「回転」細胞の停止。タンパク質間のさらなる相互作用またはケモカインによる活性化により、細胞と血管の間により安定した力が形成されます。これで細胞は血管壁にしっかりと付着します。この例を続けると、細胞はケモカインによって強化されたICAMとLFA-1の相互作用によって停止します。
3. 構造変化。細胞の活性化は構造変化を引き起こし、その結果、細胞は血管壁に対して平らになります。平らになると、細胞は内皮透過移動を起こすことができます。^[1]

「ホーミング受容体」は、リンパ球の移動を可能にする相互作用の形成に重要です。

MadCAM-1の発現はパイエル板の高内皮細静脈と腸管の微小血管で継続している。^[5] MadCAM-1阻害剤はT細胞の腸への移動を阻害する。

MadCAM-1 タンパク質の構造解析により、このタンパク質は小さな細胞質末端と大きな細胞外領域を持つ 41.5 kDa の膜貫通タンパク質であることが示されています。この細胞外領域には 3 つの免疫グロブリン様 (Ig) ドメインが含まれています。最後のドメインは IgA-1 の Ca ₂ドメインと 33% の構造的同一性を持っています。最初の 2 つのドメインは、α4β7 相互作用において最も重要であると予測されています。

MadCAM-1タンパク質は血管表面受容体VCAM1およびICAMとそれぞれ28%および32%の構造相同性を持つ。^[6]

α4β7インテグリンは、腸管特異的ホーミングのために刷り込まれた活性化T細胞上に発現する。これはMadCAM-1タンパク質のカウンター受容体であり、その相互作用はリンパ球遊走の「ローリング」細胞モデルにおける最初の相互作用ステップを引き起こす。

CCR9受容体はT細胞上に存在し、リンパ球と血管壁の間のより安定した相互作用の形成に関与しています。CCR9タンパク質のリガンドはCCL25ケモカイン（別名TECK）タンパク質です。CCL25はケモカインであり、リンパ球上の受容体CCR9に結合すると、そのリンパ球の表面インテグリンの構造変化を活性化し、^[7]血管壁への高親和性結合とそれに続く移行を可能にします。

CCL25ケモカインは小腸の上皮組織に多く存在しています（7）。パイエル板リンパ組織で活性化されたCD8+ T細胞はCCL25ケモカインに対して向性を示すことが示されています。T細胞はCCL25に向かって勾配に沿って移動します。 ^[4]

α鎖CD103を持つすべてのGALT（腸管関連リンパ組織）樹状細胞は、腸管ホーミングT細胞を産生する能力があります。このことから、ホーミング能力を誘導するために、樹状細胞はリンパ器官に到達する前に何らかの方法で刻印されていると示唆されています。^[8]

ビタミン A は、腸特有のホーミング反応において重要な役割を果たします。ビタミン A はパイエル板の樹状細胞で酸化され、レチノイン酸(RA) に変換されることが証明されています。RA が存在すると、転写調節を介して、T 細胞の細胞表面に主要なホーミング受容体である α4β7 と CCR9 が発現します。

アルコール脱水素酵素（ADH）と網膜脱水素酵素（RALDH）は、食事中のビタミンAをレチノイン酸に酸化する触媒作用をします。このレチノイン酸の存在がCCR9とα4β7の発現を誘導します。^[9]細胞内のレチノイン酸濃度が低いと、ケモカイン受容体CCR9の発現が低下し、その結果、細胞が腸粘膜に侵入する能力が制限されます。レチノイン酸濃度が低いとα4β7の発現も低下しますが、CCR9と比較してα4β7の発現に影響を与えるには、レチノイン酸レベルをより大きく減少させる必要があると予測されます。^[10]

ウェスタンブロット分析により、パイエル板の樹状細胞がRALDH1とADHタンパク質の両方を産生することが示された。さらに、これらは小腸の上皮細胞で発現していることがわかった。したがって、これらの細胞はビタミンAをRAの主要な生理学的形態である全トランスRAに変換できると結論付けられた。DCがレチノールからレチノイン酸への変化を触媒する能力を示す研究は、この仮説を裏付けている。^[10]

マウスの研究では、細胞内のレチノイン酸のレベルが細胞表面の受容体の発現に有意な影響を及ぼすことが示されました。マウスモデルでは、細胞内のレチノイン酸濃度が 0.1 nM 増加しただけでも α4 の発現が増加することが示されました。さらに、細胞内レチノイン酸濃度の上昇により β7 の発現が増加しました。RA 濃度の増加が触媒酵素 ADH および RALDH によるものであることを確認するために、これらの酵素の阻害剤が使用されました。酵素 RALDH の阻害剤であるシトラールは、細胞表面の α4β7 接着因子の発現を抑制し、ビタミン A → レチノイン酸触媒が重要であることを示唆しました。

理論的には、これにより活性化T細胞の腸へのホーミング能力が増加するはずである。この証拠は、RA治療マウスとビタミンA欠乏マウスを使用した研究から得られた。RAレベルが上昇したマウスでは、腸組織でより多くのT細胞が見つかった。ビタミンA欠乏マウスの研究では、対照マウスと比較して腸粘膜固有層で発見されたT細胞数が有意に少ないことから、逆のことが真実であることが確認された。対照的に、欠乏マウスの肺と肝臓ではT細胞数の減少は見られなかったことから、RAインプリンティング経路は腸特異的ホーミングT細胞に特有のものであることが示唆される。^[11]

RA レベルは転写調節によって MadCAM-1 および α4β7 受容体の発現に影響を与えると理論づけられています。

RA の核受容体である RAR 受容体と RXR 受容体は、特定の細胞条件下ではヘテロ二量体を形成できます。二量体構造では、受容体は DNA にある RARE または RXRE 配列に結合することができます。これらの遺伝子領域は遺伝子の 5' 末端に見られることが多く、調節の役割を果たしていることが示唆されています。実際、これらの遺伝子領域は、レチノイド レベルに応じて調節される遺伝子の先頭付近またはイントロンに見られることがよくあります。

これらのRARE配列の一部とRAボックスは、b7とCCR9受容体をコードする遺伝子の最初のエクソンで発見されました。RARサブユニットに対する拮抗タンパク質を使用すると、αの発現が減少することが示されました。^[12]

したがって、アルファ受容体の発現は細胞内の RA 濃度によって転写的に制御される可能性があります。

ビタミン A 濃度の上昇は、試験管内での受容体 P-Lig、E-Lig、Fuct-VII の発現を低下させることも示されました。これは、ビタミン A が T 細胞の腸への帰巣能力を高めるだけでなく、同時に細胞が他の組織に結合する可能性も低下させることを示唆しています。

最も説得力のある議論は、リンパ球を活性化された領域に標的化することで、同族抗原と接触する可能性が高くなるというものです。リンパ球は、病原体の抗原が末梢内で最も多く見つかる領域に標的化されます。さらに、組織の種類が、活性化時および組織を介した移動時に T 細胞の表現型特性に影響を及ぼす可能性があります。したがって、T 細胞が最も適した環境で保護機能を果たす可能性が高いため、T 細胞が好みの組織の兆候を示すことは理にかなっていると思われます。

腸管免疫応答の加齢による低下は高齢者によく見られます。この免疫老化は、腸管にあるパイエル板へのリンパ球のホーミング障害によるものだと推測されています。^[13]

このプロセスは人間に特有のものではなく、アカゲザル^[14]やラットを含む他の動物でも記録されています。研究では、高齢のラットは主要な腸管特異的ホーミング受容体α4β7;およびMadCAM-1の発現が低下していることが示されています。これらの高齢ラットは、同等の若いラットよりもα4β7;が30％少なく、MadCAM-1が17％少なかった。^[15]

因果関係は今のところ証明されていないが、受容体の発現低下が免疫応答の全体的な低下の原因であると推測されている。さらに、翻訳後修飾により受容体同士の親和性が弱まる可能性がある。^[15]

組織特異的ホーミングを引き起こすために必要な条件を完全に理解するには、さらに多くの研究が必要です。しかし、理解が深まれば、この分野は医療治療に大きな可能性をもたらします。経口弱毒化ワクチンを腸粘膜に標的とすることが可能になるかもしれません。これにより、ワクチンの信頼性と有効性が向上することが期待されます。さらに、慢性腸疾患の治療が改善される可能性があります。

腸管特異的ホーミングは、リンパ球ホーミングの中で最もよく理解されています。ただし、他にも次のような例が多数あります。

• リンパ特異的ホーミング- ナイーブ T 細胞が体中のリンパ組織にホーミングすること。ナイーブ T 細胞によって発現される接着因子は L-セレクチン (1) です。T 細胞が活性化されると、L セレクチンの発現が抑制され、血液中で自由に体中を移動できるようになります。
• 皮膚特異的ホーミング- 多数のメモリー T 細胞を皮膚に集める方法として機能し、感染の危険性が高くなります。この場合も、さまざまなインテグリンの発現が関与します。この場合、ヒトでは、α4β1 と皮膚リンパ球抗原 ( CLA ) が T 細胞表面に発現します。これらのインテグリンは、炎症を起こした皮膚にあるE セレクチン分子と相互作用します。
• 乳房特異的ホーミング- T 細胞を乳腺にリダイレクトすることに関与します。これは、保護リンパ球が母乳に含まれるようにするために発生します。
• B 細胞のホーミング- 最近のところ、これに関する知識は限られています。