毒素

TOXは、ほぼ同一のHMGボックス配列を共有するタンパク質の小さなサブファミリー（TOX2、TOX3、TOX4 ）のメンバーです。 ^{[ 12 ]} TOX2は、T濾胞ヘルパー細胞 の分化に役割を果たしていることが確認されています。^{[ 13 ]} TOX2は、 BCL-6の下流シグナルであると考えられています。^{[ 13 ]} TOX3は、乳がん感受性遺伝子座として同定されています。^{[ 14 ] [ 15 ]} TOXは、 Tリンパ球の発達部位である胸腺 で高発現しています。^{[ 10 ]} TOXを欠損したノックアウトマウスは、特定のTリンパ球サブセットの発達に重度の欠陥があります。^{[ 16 ]}

TOXはT細胞の持続に必要であるが、T細胞の疲弊も引き起こす。^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} TOX発現の増加は、細胞傷害性T細胞のエフェクター機能の弱化と細胞傷害性T細胞上の抑制性受容体のアップレギュレーションによって特徴づけられる。^{[ 20 ] [ 21 ]} TOXはエピジェネティックリモデリングを介して疲弊T細胞の表現型を促進する。^{[ 20 ] [ 22 ]} PD-1はT細胞上の抑制性マーカーであり、TOXが制御されない場合に増加する。^{[ 20 ] [ 23 ] [ 22 ]}これにより、癌細胞はPD-L1のアップレギュレーション発現を介して細胞傷害性T細胞から逃れることができる。^{[ 24 ]}

TOXは発達中の胸腺細胞におけるポジティブセレクションに必要である。^{[ 26 ]} TOXノックアウトマウスはCD4 T細胞系統にTOXが必要であることを示しているが、^{[ 26 ]} CD8シングルポジティブT細胞は依然として発達することができた。^{[ 26 ]}

TOXは自然リンパ球の発達に必要である。^{[ 10 ] [ 11 ]}自然リンパ球にはILC1、ILC2、ILC3、NK細胞が含まれる。^{[ 26 ]}

Notchシグナル伝達はすべての自然リンパ球の発達を助けることができるが、TOX欠損細胞ではNotch標的遺伝子の発現レベルが低いため、これらのNotch標的遺伝子の下流活性化にはTOXが必要である可能性がある。^{[ 10 ]}また、TOXは胚性腎細胞においてNotch標的遺伝子であるHes1に結合することもわかった。^{[ 10 ]}

TOXがないといくつかのILC3集団が減少することから、TOXがそれらの発達に関与していることが示唆される。 ^{[ 10 ]}小腸では、主要なILC3集団はTOX欠損細胞でも正常であることから、腸管ILC3の発達はTOXとは独立して起こる可能性があることが示唆される。^{[ 10 ]}腸管内の一部のILC3集団はTOXがないと増加する。^{[ 10 ]}

NFIL3とTOXは、共通リンパ系前駆細胞から初期自然リンパ系前駆細胞への移行を制御することが提唱されている。 ^{[ 11 ]} NFIL3欠損マウスではTOXの発現が下方制御されており、NFIL3がTOXの発現に直接影響を与え、それがILCの発達の下流で作用していることを示している。^{[ 11 ]} TOX欠損マウスとNFIL3欠損マウスはどちらも成熟ILCとILC前駆細胞を欠いている。^{[ 11 ]}