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免疫学において、アネルギーとは、異物に遭遇した際に身体の防御機構が反応を示さない状態を指します。この現象は、末梢リンパ球の寛容を直接誘導することによって起こります。個人がアネルギー状態にあるということは、その免疫系が特定の抗原（通常は自己抗原）に対して典型的な反応を起こせないことを意味します。アネルギーという用語は、特に、指定された抗原に反応できないリンパ球を指します。注目すべきは、アネルギーはクローン除去や免疫調節と並んで、免疫系内で寛容を促進する重要なプロセスの1つであるということです。[ 1 ]これらのプロセスは、免疫応答を修飾し、過剰に活性化した免疫系によって生じる可能性のある意図しない自己破壊を防ぐために、集合的に作用します。
この現象は、グスタフ・ノッサルによってBリンパ球で初めて記述され、「クローン性アネルギー」と名付けられました。この場合、Bリンパ球のクローンは循環中に生存しているものの、免疫応答を起こすことができません。後に、ロナルド・シュワルツとマーク・ジェンキンスは、Tリンパ球でも同様のプロセスが起こっていることを記述しました。多くのウイルス（HIVが最も極端な例）は、免疫系の寛容誘導を利用して免疫系を回避しているようですが、特定の抗原の抑制を行う病原体は少数です（特にらい菌）。[ 2 ]
細胞レベルでは、「アネルギー」とは、免疫細胞が標的に対して完全な反応を起こせない状態を指します。免疫系では、リンパ球と呼ばれる循環細胞が、病原性ウイルス、細菌、寄生虫から体を守る主要な軍隊を形成します。リンパ球には、 Tリンパ球とBリンパ球という2つの主要な種類があります。人体には数百万個のリンパ球が存在しますが、実際に特定の感染性病原体に特異的なのはごくわずかです。感染時には、これらの少数の細胞が動員され、急速に増殖する必要があります。このプロセスは「クローン増殖」と呼ばれ、必要に応じてクローンの軍隊を迅速に動員することができます。このような免疫応答は予測的であり、その特異性は、特定の抗原に反応して増殖する既存のリンパ球クローンによって保証されます（このプロセスは「クローン選択」と呼ばれます）。この特異的なクローンの軍隊は、体が感染から解放されるまで病原体と戦います。感染が排除されると、もはや必要のないクローンは自然に死滅します。
しかし、体内のリンパ球のごく一部は、健康な体内に通常存在するタンパク質と反応することができます。これらの細胞のクローン増殖は、体が自分自身を攻撃する自己免疫疾患につながる可能性があります。このプロセスを防ぐために、リンパ球は固有の品質管理メカニズムを備えています。このメカニズムは、増殖の引き金が体自身のタンパク質であることが判明した場合、リンパ球の増殖能力を停止します。T細胞アネルギーは、T細胞が特定の抗原認識の存在下で適切な共刺激を受けない場合に発生する可能性があります。[ 2 ] B細胞アネルギーは、可溶性循環抗原への曝露によって誘導される可能性があり、多くの場合、表面IgM発現のダウンレギュレーションと細胞内シグナル伝達経路の部分的ブロックによって特徴付けられます。[ 2 ]
Tリンパ球におけるアネルギー誘導の分子メカニズムを理解することで、免疫応答を制御するシグナル伝達経路の複雑な相互作用が明らかになる。刺激を受けると、T細胞受容体（TCR）は共刺激受容体と連携して、 T細胞のすべてのシグナル伝達経路の包括的な活性化を統制し、これを総称して完全なT細胞刺激と呼ぶ。これらの経路の中で、リンパ球シグナル伝達のカルシウム依存性経路は特に重要であり、TCRの結合によって引き起こされる。これにより、細胞内Ca +II濃度の上昇に至るカスケードが開始され、[ 3 ]これはT細胞活性化における重要なイベントである。このような条件下では、カルシウム依存性ホスファターゼであるカルシニューリンが転写因子NFATに作用し、核への移行を促進し、そこで遺伝子発現を制御する。
この複雑さをさらに掘り下げると、T細胞の完全な刺激中に、共刺激受容体CD28がPI3Kや他の経路を活性化し、 TCR活性化のみによって誘導されるレベルを超えて、rel、NF-κB、AP-1などの主要な転写因子の核内レベルを増大させる。 [ 3 ] AP-1、fos / junヘテロ二量体の形成は、さらにNFATと複合体を形成し、 IL-2とその受容体を含むT細胞の生産的応答に関連する遺伝子の発現に不可欠な転写複合体を形成する。[ 4 ] [ 4 ]
対照的に、共刺激受容体が存在しないTCRシグナル伝達は、シグナル伝達経路のカルシウム経路を主に活性化し、 NFATの活性化のみを引き起こします。しかし、他の経路によるAP-1の同時誘導がない場合、 NFATは生産的なT細胞応答に必要な転写複合体を形成できません。代わりに、NFATはホモ二量体化し、リンパ球にアネルギーを誘導する転写因子として機能します。[ 5 ]
NFATホモ二量体は、ユビキチンリガーゼGRAILやプロテアーゼカスパーゼ3などのアネルギー関連遺伝子の発現に直接的な役割を果たしている。[ 5 ]さらに、アネルギー化した細胞は、生産的な応答の特徴であるIL-2、TNFα、およびIFNγの発現レベルが低下し、抗炎症性サイトカインIL-10の産生が促進される。[ 3 ] NFAT1、NFAT2、NFAT4の3つのNFATタンパク質はT細胞に予め備わっているが、ある程度冗長性を示している。[ 5 ]
抗原提示細胞（APC）による抗原提示の文脈では、 Tリンパ球は抗原が適切に提示されると、T細胞共刺激受容体を活性化して生産的な応答を起こします。しかし、APCによって提示されない抗原や弱く提示された抗原に遭遇すると、T細胞にアネルギー応答が誘導されます。[ 5 ]注目すべきことに、 IL-2またはTCR /共刺激受容体を介した強い刺激はアネルギーを克服することができ、免疫調節の動的な性質を強調しています。[ 3 ] [ 4 ]
さらに、最近の研究では、制御性T細胞（Treg）がT細胞応答の調節と免疫寛容の維持において果たす役割が明らかにされています。転写因子Foxp3の発現を特徴とするTregは、エフェクターT細胞の活性化と機能を阻害することで免疫抑制効果を発揮します。[ 5 ]重要なことに、TregはアネルギーT細胞と直接相互作用し、その無反応状態をさらに強化して末梢寛容を促進します。この相互作用には、IL-10やTGF-βなどの抑制性サイトカインの分泌や、CTLA-4などの分子によって媒介される細胞接触依存性抑制など、さまざまなメカニズムが関与しています。[ 3 ] TregとアネルギーT細胞間の複雑なクロストークを理解することは、免疫恒常性の維持に関する貴重な洞察を提供し、自己免疫疾患や移植における免疫応答の調節を目的とした治療戦略に影響を与えます。[ 4 ] [ 5 ]
アネルギーは治療に利用できる可能性がある。移植された臓器や組織の移植に対する免疫反応は、シクロスポリンなどの免疫抑制剤の副作用である免疫系全体を弱めることなく最小限に抑えることができる。アネルギーは、糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチなどの自己免疫疾患において、活性化リンパ球を無反応にするためにも利用できる可能性がある。[ 1 ]同様に、腫瘍の増殖に対するアネルギーを防ぐことは、抗腫瘍反応に役立つ可能性がある。[ 6 ]また、アレルギーの免疫療法にも利用できる可能性がある。[ 7 ]
優性寛容と劣性寛容は末梢寛容の形態である（末梢寛容の他に中枢寛容がある）。いわゆる劣性寛容は、上述のようにアネルギー状態のリンパ球と関連しているが、優性寛容では、免疫応答を積極的に抑制する特殊なT-reg細胞がナイーブTリンパ球から発生する。劣性寛容と同様に、抑制されないNFATシグナル伝達もT-reg誘導に重要である 。この場合、NFAT経路は別の転写因子であるFOXP3 [ 8 ]を活性化する。FOXP3はT-regのマーカーであり、その遺伝子プログラムに関与している。[ 4 ] [ 9 ]
「マルチテスト・メリウ」または「CMIマルチテスト」システム（マルチテストIMC、イタリア・ローマ、メリウ研究所）は、細胞性免疫のレベルを総合的に評価する検査として用いられてきました。これは、皮膚反応性を調べる皮内テスト（ツベルクリン反応検査に類似）であり、対照（グリセロール）と細菌または真菌由来の7種類の抗原（破傷風トキソイド、ツベルクリン、ジフテリア、連鎖球菌、カンジダ、トリコフィトン、プロテウス）を用いて行われます。この検査では、反応を引き起こす抗原の数と、7種類の抗原すべてに対する皮膚反応の合計度に基づいて、反応が分類されます。ここで、無反応は0～1mmの皮膚反応領域、低反応は3つ未満の抗原に対する2～9mmの反応、正常反応は10～ 39mmまたは3つ以上の抗原に対する反応、高反応は40mm以上の反応と定義される。[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]
T細胞のシグナル伝達経路を誘導または阻害する様々な化学物質を用いて、アネルギーを研究することができる。T細胞のアネルギーは、細胞内カルシウムイオン濃度を人工的に上昇させるイオノフォアであるイオノマイシンによって誘導することができる。
逆に、EGTAなどのCa +IIキレート剤はカルシウムイオンを捕捉し、アネルギーを引き起こすことができないようにすることができる。アネルギーに至る経路を遮断することは、NFATの脱リン酸化を担い活性化を促進するホスファターゼであるカルシニューリンを阻害するシクロスポリンAによっても可能である。
PMA （ホルボール12-ミリステート13-アセテート）は、イオノマイシンとともに、TCR /共刺激受容体の活性化によって自然に提供されるシグナルを模倣することにより、T細胞の完全な活性化を誘導するために使用されます。[ 3 ]