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| エイリアス | KLRK1、CD314、D12S2489E、KLR、NKG2-D、NKG2D、ナチュラル キラー グループ 2D、キラー細胞レクチン様受容体 K1、キラー細胞レクチン様受容体 K1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：611817; MGI : 1196250;ホモロジーン: 136440;ジーンカード：KLRK1; OMA :KLRK1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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NKG2Dは、C型レクチン様受容体のNKG2ファミリーに属する活性化受容体（膜貫通タンパク質）である。[5] NKG2Dは、マウスでは6番染色体[6]、ヒトでは12番染色体 にあるNK遺伝子複合体（NKC）に位置するKLRK1（キラー細胞レクチン様受容体K1）遺伝子によってコードされている。 [7]マウスでは、NK細胞、NK1.1 + T細胞、γδ T細胞、活性化CD8 + αβ T細胞、活性化マクロファージによって発現している。[8]ヒトでは、 NK細胞、γδ T細胞、CD8 + αβ T細胞によって発現している。[9] NKG2Dは、ストレスを受けた細胞、悪性化した細胞、感染した細胞の表面に現れるMICおよびRAET1/ULBPファミリーの誘導自己タンパク質を認識します。[10]
構造
ヒトNKG2D受容体複合体は六量体構造に組み立てられる。NKG2D自体はホモ二量体を形成し、そのエクトドメインはリガンド結合の役割を果たす。[11]各NKG2DモノマーはDAP10二量体と結合している。この結合は、NKG2Dの膜貫通セグメントに存在する正に帯電したアルギニンと、DAP10二量体の両方の膜貫通領域内の負に帯電したアスパラギン酸とのイオン相互作用によって維持される。[12] DAP10はアダプタータンパク質として機能し、リガンド結合後に、その後の下流イベントを担うPI3Kのp85サブユニットとGrb2 - Vav1複合体をリクルートすることでシグナルを伝達する。[13]
マウスでは、選択的スプライシングによって2つの異なるNKG2Dアイソフォーム、長いもの（NKG2D-L）と短いもの（NKG2D-S）が生成されます。NKG2D-LはヒトのNKG2Dと同様にDAP10に結合します。対照的に、NKG2D-Sは2つのアダプタータンパク質、DAP10とDAP12と結合します。[14] DAP10はPI3Kのp85サブユニットとGrb2とVav1の複合体をリクルートします。[13] DAP12はITAMモチーフを持ち、タンパク質チロシンキナーゼSykとZap70シグナリングを活性化します。[15]
NKG2Dリガンド
NKG2Dリガンドは誘導自己タンパク質であり、正常細胞の表面では全く存在しないか、または低レベルでしか存在しないが、感染細胞、形質転換細胞、老化細胞、ストレスを受けた細胞では過剰発現している。その発現は、さまざまなストレス経路によってさまざまな段階（転写、mRNAおよびタンパク質の安定化、細胞表面からの切断）で制御される。[16]その中で、最も顕著なストレス経路の1つはDNA損傷応答である。遺伝毒性ストレス、DNA複製の停止、腫瘍形成における不十分に制御された細胞増殖、ウイルス複製、または一部のウイルス産物は、ATMおよびATRキナーゼを活性化する。これらのキナーゼは、NKG2Dリガンドの上方制御に関与するDNA損傷応答経路を開始する。したがって、DNA損傷応答は、潜在的に危険な細胞の存在を免疫系に警告することに関与している。[17]
すべての NKG2D リガンドは MHC クラス I 分子と相同であり、MIC と RAET1/ULBP の 2 つのファミリーに分類されます。
MICファミリー
ヒトのMIC遺伝子はMHC遺伝子座位に位置し、7つのメンバー（MICA-G）から構成され、そのうちMICAとMICBのみが機能的な転写産物を生成する。マウスにはMIC遺伝子は存在しない。[18]
RAET1/ULBPファミリー
ヒトのRAET1/ULBP遺伝子は10種類知られており、そのうち6つは機能性タンパク質をコードしている：RAET1E/ULBP4、RAET1G/ULBP5、 RAET1H /ULBP2、RAET1/ULBP1、RAET1L/ULBP6、RAET1N/ULBP3 。マウスでは、相同RAET1/ULBPファミリーのタンパク質は、 Rae-1、H60、MULT-1の3つのサブファミリーに分類される。[18] ULBP2は、老化細胞によく見られるストレス誘発性リガンドである。[19]
NKG2Dリガンド制御
NKG2Dリガンドの発現は、転写、 RNAスプライシング、転写後、翻訳後などの複数のレベルで制御されています。転写レベルでは、NKG2Dリガンドは、さまざまな分子経路の転写因子または制御配列によって制御されます。また、細胞ストレス、増殖シグナル、感染または酸化ストレス後のNKG2Dリガンドの制御は、DNA損傷応答（DDR）を活性化することができます。[20] センサーキナーゼATMとATRのライゲーションは、Chk1やChk2などのさまざまなチェックポイントキナーゼの活性化につながります[21] 。これらは、 MIC、ULBPまたはReat1遺伝子の誘導に重要です[17]。NKG2Dの細胞発現の主要なシグナルの1つは、DDRのトリガーと老化プログラムの誘導です[17] 。RNAスプライシングは、NKG2Dリガンドの発現に影響を与える別のメカニズムです。 MICA [22] 、 ULBP4 [23]、ULBP5 [24]については、選択的スプライシングアイソフォームが示されている。しかし、このタイプの調節の分子メカニズムは不明である。転写後調節では、NKG2DリガンドmRNAの安定化が重要な役割を果たしている。例えば、 RNA分解を媒介するAUF1タンパク質は、NKG2DリガンドのmRNAを恒常的に標的とする。[25]さらに、NKG2Dの表面発現レベルは、さまざまなプロテアーゼ媒介切断の可溶性形態とエクソソーム発現によって制御することができる。[26]
関数
NKG2Dは、感染や癌などのゲノムストレスの結果として細胞ストレス中にリガンドが誘導されるため、形質転換細胞や感染細胞の検出と排除のための主要な認識受容体である。[27] NK細胞では、NKG2Dは活性化受容体として機能し、それ自体が細胞毒性を誘発することができる。CD8 + T細胞上のNKG2Dの機能は、共刺激シグナルを送ってそれらを活性化することである。[8]
ウイルス感染における役割
ウイルスは細胞内病原体として、NKG2Dのストレスリガンドの発現を誘導することができる。ウイルスはNKG2D応答を回避するメカニズムを適応させているため、NKG2Dはウイルス制御に重要であると考えられている。[28]たとえば、サイトメガロウイルス（CMV）は、NKG2DリガンドULBP1および2（そのため「UL16結合タンパク質」と呼ばれる）に結合するタンパク質UL16と、それらの表面発現を防ぐMICBをコードしている。[29]
腫瘍制御における役割
癌細胞が「ストレス」を受けると、NKG2Dリガンドがアップレギュレーションされ、細胞はNK細胞を介した溶解を受けやすくなります。しかし、一部の腫瘍細胞は、この免疫監視を回避する能力を獲得しています。これらの細胞は、これらのリガンドを切断するメタロプロテアーゼを分泌することで、腫瘍細胞の細胞表面に存在する大量のNKG2DLを減らし、除去する能力を生み出し、NK細胞の制御とその細胞傷害活性から逃れます。TGF-βは、T細胞とNK細胞の機能を阻害することで、免疫監視からの逃避を可能にします。[30] NKG2D応答を回避できる腫瘍細胞は、したがって増殖する可能性が高くなります。[28] [31]
老化細胞の除去における役割
細胞老化の誘導中のDNA損傷応答の一環として、細胞はNKG2Dリガンドの発現をアップレギュレーションし、顆粒放出経路を介してNKを介した老化細胞の殺傷を可能にします。[32] [33]具体的には、老化細胞上のMICAおよびULBP2タンパク質はナチュラルキラー細胞上のNKG2D受容体によって認識され、これは老化細胞の効率的な認識と排除に必要です。[32]
ナチュラルキラー細胞受容体NKG2Dの老化細胞表面リガンドを増加させる介入は、老化細胞を除去する老化細胞除去療法として提案されている。[34]
NKG2Dシグナル伝達
NKG2D受容体がいずれかのリガンドに結合すると、それぞれの免疫細胞を活性化するための活性化カスケードが開始されます。NKG2Dは細胞内ドメイン内にシグナル伝達要素を持っていません。NKG2Dはホモ二量体を形成し、膜貫通ドメインのアダプタータンパク質と結合して六量体複合体構造を形成し、シグナル伝達カスケードを開始します。[35]マウスとヒトの両方で、このシグナル伝達はNKG2DとDAP10タンパク質が複合体を形成することに依存しています。リガンドが結合すると、DAP10の細胞質ドメイン内のTyr-XX-Meth（YXXM）モチーフがPI3KとGrb2をリクルートしてNK細胞の細胞傷害性経路を活性化します。[35]マウスでは、NKG2DはDAP 10ではなくDAP 12と結合し、NKG2D-DAP12複合体はSykおよびZAP70経路を介してIFN-γ産生に関与しています。[30]
したがって、NKG2D はPI3K-AKT 経路を介して NK およびその他の免疫細胞の活性化に関与しています。この経路の活性化は、主に 2 つの基礎に依存しています。1 つ目は、リガンドに結合するときの NKG2D (受容体) の可塑性と構造変化です。最後は、受容体の細胞内ドメインにおける DAP10 の結合と、PI3K および Grb のリクルートです。
NKG2DとNK細胞
NK 細胞は自然免疫の重要な部分であり、主に感染症や腫瘍に対する初期の細胞溶解防御に関与しています。NK 細胞の活動は、刺激活性と阻害活性を持つさまざまな細胞表面受容体によって媒介されます。通常の状態では、NK 細胞は不活性な状態で存在し、シグナル伝達は阻害受容体の活性化によって支配されます。
NKG2Gは重要な刺激性細胞表面受容体である。この受容体の発現はNK細胞の前駆段階の初期段階ですでに低く観察されており、NK細胞の成熟とともに受容体の濃度も増加する。[36]マウスでは、両方のNKG2Dアイソフォームが検出された。休止状態ではNKG2Dの長いフォームが優勢であるのが典型的であるが、活性化細胞では短いフォームの数が多い。[37]
IL-15受容体（IL-15R）との相互作用は、NK細胞の発達、恒常性、生存にとって重要な要素であり、NKG2Dシグナル伝達も同様に重要であると思われる。 [38]これら2つの経路間の接続は、それぞれIL-15RまたはNKG2Dに関連するアダプタータンパク質およびシグナル伝達物質であるDAP10の結合である。[39]この現象は、 Klrk1をノックアウトしたマウスの実験によって証明された。このようなマウスは、NK細胞の増殖率が高く、分化と成熟が速く、その結果、未熟なNK細胞サブポピュレーションのバランスが崩れ、NK細胞のアポトーシスに対する感受性が高まった。[15]
NKG2Dは、NK細胞による認識を防ぐために、NKG2Dリガンドの効果的なダウンレギュレーションによる末梢寛容の生成に関与しています。骨髄で完全に教育されることなく、リガンドに対するNK細胞の過剰反応に対する一種の障害として機能すると考えられています。[40] NK細胞の寛容は妊娠中にも同様に観察され、胎盤がNKG2Dの可溶性およびエクソソーム結合リガンドを生成し、胎児を非自己として認識するのを防ぐNK細胞を大量に蓄積します。[41]
NKG2DとT細胞
T細胞のプライミングには、 T細胞受容体（TCR）へのリガンドの結合、膜受容体およびサイトカインによる共刺激がすべて必要な要素です。共刺激はT細胞の応答性を調節し、NKG2DはT細胞の共刺激分子としてよく知られています。[42] CD28を介した共刺激は、NKG2DによるCD8 + T細胞のサイトカイン産生および細胞傷害性の促進に必要です。[43] γδ T細胞によるサイトカイン産生および細胞傷害性殺傷にはプライミングは必要ありませんが、NKG2D発現は構成的であり、γδ T細胞でNKG2Dのみを誘発しても細胞傷害性は媒介されません。[44]
T細胞では、NKG2DはIL15受容体シグナル伝達と関連しており、メモリーCD8 T細胞の発生にも関わっています。[45] CD8 + T細胞をエフェクター型またはメモリー型に変換する上で重要な役割を果たすのは、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質複合体1（mTORC1）です。メモリー前駆細胞はmTORC1レベルが低いのが特徴で、終末分化したCD8 + T細胞ではmTORC1活性が高いのが典型的です。[46] NKG2Dによる抗アポトーシスMcl-1タンパク質の上方制御もメモリーT細胞の形成を誘導します。[45]マウスメモリーT細胞前駆細胞では、T-bet転写因子の下方制御も同様にNKG2Dの影響を受けます。[47]
NKG2DとB細胞
また、B細胞の発達はNKG2Dによって制御されており、NKG2D欠損マウスでは脾臓のB細胞数が減少しており[48] 、これは部分的にDAP10に依存しています。[49] NK細胞と比較して、成熟B細胞はNKG2Dを発現しません。[48]
参照
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