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| エイリアス | IL1RL1、DER4、FIT-1、IL33R、ST2、ST2L、ST2V、T1、インターロイキン1受容体様1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：601203; MGI : 98427;ホモロジーン: 2862;ジーンカード：IL1RL1; OMA :IL1RL1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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インターロイキン1受容体様1はIL1RL1やST2としても知られ、ヒトではIL1RL1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] [7]
関数
IL1RL1は細胞内TIRドメインの機能に基づいてToll様受容体スーパーファミリーのメンバーであるが、その細胞外領域は免疫グロブリンドメインで構成されている。このファミリーの他のメンバーとは異なり、IL1RL1はMAPキナーゼを活性化するが、NF-κBの活性化を介して炎症反応を誘発しない。[8]
ST2 はインターロイキン 1 受容体ファミリーの一員です。ST2 タンパク質には 2 つのアイソフォームがあり、心疾患の進行に直接関係しています。1 つは可溶性フォーム (可溶性 ST2 または sST2 と呼ばれる)、もう 1 つは膜結合受容体フォーム (ST2 受容体または ST2L と呼ばれる) です。心筋が伸張すると、ST2 遺伝子がアップレギュレーションされ、循環する可溶性 ST2 の濃度が上昇します。[9] ST2 のリガンドはサイトカインのインターロイキン 33 (IL-33) です。虚血性イベントなどの心疾患や傷害に反応して IL-33 が ST2 受容体に結合すると、心臓保護効果が引き起こされ、心臓機能が維持されます。この心臓保護 IL-33 シグナルは可溶性 ST2 のレベルによって相殺され、可溶性 ST2 が IL-33 に結合して、心臓保護シグナル伝達に ST2 受容体が使用できなくなります。その結果、可溶性 ST2 レベルが高い場合、心臓はより大きなストレスにさらされることになります。
分子生物学
この遺伝子は、染色体 2 の長腕 (2q12) にあります。長さは 40,536 塩基で、ワトソン (プラス) 鎖上にあります。556 アミノ酸のタンパク質 (分子量 63,358 Da) をコードします。膜結合型と可溶性型の両方が知られています。このタンパク質は、MyD88、IRAK1、IRAK4 、およびTRAF6と相互作用することが知られています。T ヘルパー細胞タイプ 2 (Th2 細胞) の正常な機能に不可欠であると思われます。
制御性T細胞
アラーミンIL-33は、すべての上皮細胞と内皮細胞で核タンパク質として恒常的に発現しているが、二次リンパ器官でも発現している。このサイトカインの生物学的および免疫学的機能は、主に腸、皮膚、肺の上皮組織で利用されている。[10]ヒトケラチノサイトは、 IFNg刺激直後にこのタンパク質を発現している。 [11]このサイトカインの放出は、傷害や炎症によって引き起こされる上皮組織または内皮組織の壊死または機械的損傷に関連している。関連するIL-1サイトカインとは対照的に、IL-33は活性化と機能に酵素切断を必要としない。
哺乳類では、ST2 の2 つのアイソフォームが報告されている。活性化経路を提供する膜結合型 ST2 と、il1rl1 遺伝子の別のプロモーター領域に由来し、膜貫通ドメインと細胞質ドメインを欠く可溶性 ST2 である。[12]興味深いことに、受容体などの IL-1 ファミリーのすべてのメンバーは、共通の細胞内 Toll/IL-1 受容体 (TIR) ドメインを共有している。IL-33 は ST2 に特異的に結合し、IL1RAcP と結合してヘテロ二量体受容体を形成し、MyD88とともに TIR ドメインが二量体化してTRAF6が活性化される。このシグナル伝達は重要ではない。IL-33/ST2 を介した細胞エフェクター機構の活性化は、TRAF6 欠損マウスでも見られる。[13]
IL-33とIL-1アラーミンの関係ではあるが、それらはT制御細胞のエフェクター機能に対して異なる目的を持っている。IL-1受容体（IL-1R）を欠損した制御性T細胞は、より効果的な抑制能力と表現型の安定性を持つことが示された。これは、IL-1アラーミンがTregに対して阻害効果を持つことを示している。[14]
T 制御細胞 ST2 とTh2特異的転写因子GATA3の発現には明らかな相関関係があります。両方の分子は T 制御細胞に同時に存在します。GATA3 転写因子は、foxp3遺伝子のエンハンサー要素に結合することで ST2 遺伝子発現を促進することが示されています。Foxp3転写因子は、主に遺伝子サイレンシング効果に基づく T 制御細胞表現型の安定性と抑制機能に必要です。また、 STAT3の活性化につながるさまざまなサイトカインIL-23刺激の後、Treg の抑制効果が ST2 および Foxp3 発現とともに減少することも示されました。STAT3 の存在による GATA3 は、遺伝子発現調節において異なる好みを持っているようです。[15]この観察は、IL-33 と IL-23 の粘膜免疫に対する拮抗目的と、それらの産生が IBD を引き起こす可能性があるという長期理論を示唆しています。[15]
ST2+ T制御細胞には、膜貫通ドメインと細胞質ドメインを持たない可溶性ST2が存在する。IL-33が膜ST2を介したシグナル伝達後、T制御細胞では膜アイソフォームと可溶性アイソフォームの両方が発現する。可溶性ST2が細胞外空間に放出されると、IL-33が中和され、炎症が制御される。[16]
がん免疫反応におけるT制御細胞の存在が高いことが、腫瘍患者の予後良好を意味するわけではないことはよく知られています。結腸がんや腸がんにおけるST2またはIL-33の減少は、がん治療に最も効果的なCD8+細胞傷害性T細胞の存在によるTh1免疫反応の発達を促進することが観察されています。[17]
臨床的意義
この遺伝子の変異はアトピー性皮膚炎や喘息に関連していると言われています。
この遺伝子によってコードされるタンパク質は心臓のバイオマーカーとして機能します。
参考文献
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さらに読む
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