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ホルモン補充療法（HRT ）は、更年期ホルモン療法または閉経後ホルモン療法としても知られ、女性の更年期に伴う症状の治療に使用されるホルモン療法の一種です。[1] [2]更年期障害の影響には、ほてり、皮膚老化の促進、膣の乾燥、筋肉量の減少などの症状や、骨粗鬆症（骨量減少）、性機能障害、膣萎縮などの合併症が含まれます。これらは主に、更年期に起こる女性ホルモン（エストロゲンなど）の低レベルによって引き起こされます。 [1] [2]
エストロゲンとプロゲストーゲンは、HRTで使用される主なホルモン薬です。プロゲステロンは、自然に発生する主な女性ホルモンであり、更年期ホルモン療法で使用される薬としても製造されています。 [1]両方のホルモンクラスは症状の改善に役立ちますが、子宮が摘出されていない限り、子宮内膜がんのリスク増加を避けるために、エストロゲン療法にはプロゲストーゲンが特に追加されます。拮抗しないエストロゲン療法は子宮内膜増殖症を促進し、がんのリスクを高めますが、プロゲストーゲンはこのリスクを軽減します。[3] [4] テストステロンなどのアンドロゲンも使用されることがあります。[5] HRTはさまざまな経路で利用できます。[1] [2]
HRT がほとんどの臓器系に及ぼす長期的な影響は、年齢やホルモンへの最後の生理的曝露からの経過時間によって異なり、個々のレジメンにも大きな違いがある可能性があり、これらの要因により影響の分析が困難になっています。[6]女性の健康イニシアチブ( WHI ) は、1991 年に開始され、27,000 人以上の女性を対象に現在も行われている研究です。最新の分析では、閉経後 10 年以内に HRT を開始すると、全死亡率、冠状動脈疾患、骨粗鬆症、認知症のリスクが軽減されることが示されています。10 年後には死亡率や冠状動脈疾患に対する有益な影響はもはや明らかではありませんが、経口摂取した場合、股関節骨折や脊椎骨折のリスクは低下し、静脈血栓塞栓症のリスクは増加します。[7] [8]
「バイオアイデンティカル」ホルモン補充療法は21世紀に開発されたもので、「人体で生成されるホルモンと全く同じ化学構造と分子構造を持つ」合成化合物を使用する。[9]これらは主に植物ステロイドから製造され[10] 、登録医薬品またはカスタムメイドの調合製剤の成分となることができるが、後者は標準化と正式な監督が不足しているため、規制当局によって一般的に推奨されていない。[11]バイオアイデンティカルホルモン補充療法は、2017年現在、安全性と有効性を判断するための臨床研究が不十分である。 [12]
米国食品医薬品局（FDA）による現在の適応症には、血管運動性ほてりや膣萎縮などの更年期障害の短期治療や骨粗しょう症の予防などが含まれています。[13]
医療用途
米国で承認されているHRTの用途には、ほてりや膣萎縮などの更年期症状の短期治療や、骨粗しょう症の予防などがある。[13]米国産科婦人科学会（ACOG）は、更年期症状の症状緩和にHRTを承認しており、[14]適切な状況では65歳を超えてもHRTを使用することを推奨している。[15]北米更年期学会（NAMS）の2016年年次総会では、60歳未満の女性ではHRTはリスクよりもメリットが多い可能性があると述べられている。[16]
内分泌学会が発表した専門家の意見では、閉経期前後または閉経初期の期間にHRTを服用した場合、以前に発表されたよりもリスクが少なく、ほとんどのシナリオで全死亡率が低下すると述べられています。[17]米国臨床内分泌学会（AACE）も、適切な場合にHRTを承認する立場表明を発表しています。[12]
この治療を受ける女性は、通常、閉経後、閉経期周辺、または外科的に誘発された閉経期にある。閉経は、卵胞活動の喪失に起因する月経の永久停止であり、最後の自然な月経周期から12か月後に始まると定義される。この12か月の時点により、閉経は「閉経周辺期」と「閉経後」として知られる早期移行期と後期移行期に分けられる。[4]卵巣がんや子宮がんの治療などで卵巣が外科的に摘出された場合に、早発閉経が起こる可能性がある。
人口統計学的に見ると、入手可能なデータの大部分は、併存疾患を抱え、平均年齢が60歳以上の閉経後アメリカ人女性に関するものである。[18]
更年期障害の症状
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HRTは、閉経期の更年期症状の短期的な緩和を目的としてよく用いられる。[19]潜在的な更年期症状としては、以下のものがある：[1] [2]
- ほてり– 血管運動症状
- 外陰膣萎縮– 萎縮性膣炎および乾燥
- 性交痛– 膣萎縮と潤滑不足による性交時の痛み
- 骨量減少 –骨密度の低下。最終的には骨減少症、骨粗鬆症、および関連する骨折につながる可能性があります。
- 性欲減退
- 脱女性化–女性脂肪分布の減少と皮膚老化の促進[20] [21]
- 睡眠障害と関節痛
性機能
HRTは、更年期に起こる性欲減退や性機能障害の緩和に役立ちます。40歳から69歳の女性を対象とした疫学調査では、女性の75％が更年期後も性的に活発な状態を保っていることが示唆されています。[4]寿命が延びているため、今日の女性は人生の3分の1以上を閉経後の状態で過ごしており、この期間の健康的な性生活は生活の質に不可欠なものとなり得ます。[23]
閉経後女性によく見られる性欲減退と性機能障害は、性欲減退障害（HSDD）と呼ばれる疾患であり、その徴候と症状はどちらもHRTによって改善できる。[5] [24]この期間中、エストロゲンの減少と卵胞刺激ホルモンの増加を含むいくつかのホルモンの変化が起こる。ほとんどの女性では、変化の大部分は閉経周辺期後期と閉経後に起こる。[4]性ホルモン結合グロブリン（SHBG）とインヒビン（AとB）の減少も起こる。女性のテストステロンは男性よりも低く、30歳でピークに達し、年齢とともに徐々に減少する。閉経期の移行期における変動は、エストロゲンやプロゲステロンに比べて少ない。[4]
世界的な合意に基づく見解表明では、閉経後のテストステロンを閉経前レベルまで補充することがHSDDに効果的であると勧告されている。しかし、テストステロン治療の安全性に関する情報は2年間の継続治療を超えて入手できず、生理学的レベルを超える投与は推奨されない。[25]テストステロンパッチは閉経後女性の性欲を回復させることがわかっている。[26]テストステロン補充が心臓病や乳がんに与える影響を評価するにはデータが不十分であり、ほとんどの試験にはエストロゲンとプロゲステロンを併用している女性が含まれており、テストステロン療法自体の期間は比較的短い。この限られたデータでは、テストステロン療法は有害事象に関連していない。[25]
すべての女性が反応するわけではなく、特に性的な問題を抱えている女性はそうである。[22]エストロゲン補充療法は、膣細胞、pHレベル、膣への血流を回復させることができるが、これらはすべて閉経期の始まりとともに悪化する傾向がある。セックス時の痛みや不快感は、エストロゲンに最も反応する成分のようだ。[22]また、尿路に良い影響を与えることも示されている。[22]エストロゲンは膣萎縮を軽減し、性的興奮、頻度、オーガズムを高めることもできる。[22]
ホルモン補充療法は、長期使用後、女性によっては効果が低下することがあります。[22]また、多くの研究で、エストロゲン/アンドロゲン補充療法の併用効果により、エストロゲン単独よりも性欲と覚醒が高まることが明らかになっています。[22]ヨーロッパで入手可能なエストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチンの特性を持つ合成ステロイドである チボロンは、気分、性欲、身体症状を改善する能力があります。さまざまなプラセボ対照試験では、血管運動症状、感情反応、睡眠障害、身体症状、性欲の改善が見られましたが、従来のHRTと同様のリスクプロファイルも持っています。[5]
筋肉と骨
治療中は股関節骨折のリスクが大幅に減少し、 HRTを中止した後もそのリスクはある程度持続します。[27] [28]また、コラーゲンの形成を助け、椎間板と骨の強度を改善します。[29]
エストロゲンとアンドロゲンの形でのホルモン補充療法は、筋肉の老化の影響を逆転させるのに効果的である。[30]テストステロンの低下は骨密度の低下と関連しており、遊離テストステロンの増加は高齢女性の股関節骨折率の低下と関連している。[31]性機能の低下に使用できるテストステロン療法は、骨密度と筋肉量を増加させることもできる。[25]
副作用
HRTの副作用はさまざまな頻度で発生し、以下のものが含まれます。[32]
一般
健康への影響
心臓病
更年期におけるHRTの効果は多様で、5年以内に開始した場合は心臓病のリスクが低いが、10年を過ぎると影響はなくなる。[34] [35] [36] 更年期初期で心血管の健康に問題のない女性の場合、HRTによる心血管イベントの有害事象のリスクは低い。[37]更年期後20年でHRTを行うと心臓病が増加する可能性がある。[38]このばらつきから、いくつかのレビューでは罹患率への有意な影響がないことを示唆している。[39]重要なのは、年齢に関係なく、HRTによる長期死亡率に違いがないことである。[40]
コクランレビューによると、閉経後10年未満でHRTを開始した女性は死亡率と冠状動脈疾患が低く、脳卒中や肺塞栓症のリスクには大きな影響がなかったことが示唆された。[34]閉経後10年以上経ってから治療を開始した女性は死亡率と冠状動脈疾患にほとんど影響がなかったが、脳卒中のリスクは増加した。どちらの治療法も静脈血栓と肺塞栓症との関連があった。[34]
エストロゲンとプロゲステロンを併用した HRT もコレステロール値を改善します。閉経とともにHDL が減少し、LDL、トリグリセリド、リポタンパク質 aが増加しますが、エストロゲンを併用するとこのパターンは逆転します。さらに、 HRT は心臓収縮、冠状動脈血流、糖 代謝を改善し、血小板凝集とプラーク形成を減少させます。 HRT はコレステロールABC トランスポーターの誘導を通じてコレステロール逆輸送を促進する可能性があります。[41]アテローム性動脈硬化症の画像試験では、 HRT が新しい血管病変の形成を減少させるものの、既存の病変の進行を逆転させることはないことが確認されています。[42] HRT はまた、血栓形成促進性リポタンパク質 aの大幅な減少をもたらします。[43]
テストステロン療法による心血管疾患に関する研究は、効果がないか軽度の悪影響があると示唆するものもあれば、コレステロール、トリグリセリド、体重などの代替マーカーの改善を示すものもあり、結果はまちまちです。[44] [45]テストステロンは血管内皮機能と緊張に良い影響を与え、観察研究ではテストステロン値が低い女性は心臓病のリスクが高い可能性があることが示唆されています。利用可能な研究は、サンプルサイズが小さく研究デザインが限られているため制限されています。閉経とともに起こる性ホルモン結合グロブリン値の低下は、BMIの上昇と2型糖尿病のリスクに関連しています。[46]
血栓
ホルモン補充療法が静脈血栓形成および肺塞栓症の可能性に及ぼす影響は、エストロゲンおよびプロゲストーゲン療法の種類、および用量や使用方法によって異なる可能性がある。[18]投与経路の比較では、エストロゲンを皮膚または膣に塗布した場合、血栓のリスクが低いことが示唆されているが[18] [47]、経口投与した場合、血栓および肺塞栓症のリスクが増加する。[48]皮膚および膣経路のホルモン療法は初回通過代謝を受けないため、経口療法がビタミン K依存性凝固因子の肝臓合成に及ぼす同化作用がなく、経口療法が血栓形成を増加させる可能性がある理由を説明できる可能性がある。[49]
2018年のレビューでは、プロゲステロンとエストロゲンを併用するとこのリスクが減少することが判明しましたが、[47]他のレビューでは、エストロゲンとプロゲストーゲンを併用すると、特に閉経後10年以上経過してから治療を開始した場合や、女性が60歳以上の場合に、血栓や肺塞栓症のリスクが増加すると報告されています。[18] [48]
静脈血栓塞栓症のリスクはバイオアイデンティカル製剤によって軽減される可能性があるが、これに関する研究はまだ初期段階である。[50]
脳卒中
複数の研究によると、閉経後5年以内にHRT治療を開始した場合、HRT関連脳卒中の可能性はないと示唆されている[51]。また、経口以外の経路で投与した場合、関連性はないか、予防的でさえあると示唆されている。 [8] WHIへの介入期間中、虚血性脳卒中リスクは増加したが、治療中止後には有意な影響はなく[27]、長期追跡調査でも死亡率に差はなかった。[6]経口合成エストロゲンまたはエストロゲン・プロゲストーゲン併用療法を閉経後5年まで延期した場合、スウェーデン人女性のコホート研究では出血性脳卒中および虚血性脳卒中との関連が示唆されている。 [51]デンマーク人女性の別の大規模コホートでは、特定の投与経路が重要であると示唆され、経口エストロゲンは脳卒中のリスクを高めるが、皮膚からの吸収は影響がなく、膣エストロゲンは実際にリスクを低下させたことが判明した。[8]
子宮内膜がん
閉経後女性では、エストロゲンとプロゲスチンの継続的な併用により子宮内膜がんの発生率が低下します。[52]子宮内膜疾患を予防するには、プロゲスチン療法の期間は1周期あたり少なくとも14日間である必要があります。[53]
子宮内膜がんは、ホルモン補充療法の観点から2つの形態に分類されている。タイプ1が最も一般的で、エストロゲン療法と関連している可能性があり、通常は低悪性度である。タイプ2はエストロゲン刺激とは関連がなく、通常は高悪性度で予後が悪い。[54]エストロゲン療法で子宮内膜がんを引き起こす子宮内膜増殖症は、プロゲスチンの同時投与によって予防できる。[54] 1970年代に避妊のために高用量エストロゲンが広く使用されたことが、タイプ1子宮内膜がんの発生率の大幅な増加をもたらしたと考えられている。[55]
逆説的に、プロゲストーゲンは子宮筋腫の成長を促進するため、 HRTを開始する前に骨盤超音波検査を行って、子宮や子宮内膜に病変がないことを確認することができます。[54]
アンドロゲンは閉経後女性の子宮内膜増殖を刺激せず、エストロゲンによって誘発される増殖をある程度抑制するようです。[56]
子宮内膜がんの治療後にホルモン補充療法を検討している女性に情報を提供するための質の高いエビデンスは不十分である。[57]
乳癌
一般的に、更年期障害の治療のためのホルモン補充療法は、乳がんのリスクがわずかに増加するだけです。[58] [59] [60]リスクのレベルは、HRTの種類、治療期間、および患者の年齢によっても異なります。[61] [62] 子宮摘出を受けた人が服用するエストロゲンのみのHRTでは、乳がんのリスクが極めて低くなります。最も一般的に服用される併用HRT（エストロゲンとプロゲストーゲン）は、乳がんのリスクがわずかに増加します。このリスクは、50代の女性では低く、高齢の女性では高くなります。リスクはHRTの期間とともに増加します。HRTを1年以下服用した場合、乳がんのリスクは増加しません。HRTを5年以上服用するとリスクが増加しますが、治療を中止するとリスクは減少します。[59] [60]
合成プロゲスチンによるホルモン補充療法では、統計的に有意ではないが乳がんの発生率が上昇する。[6]バイオアイデンティカルプロゲステロンでリスクが軽減される可能性があるが、 [63]これを示唆した唯一の前向き研究は、対照群における乳がんの希少性のため検出力が不十分であった。 2018年現在、ランダム化比較試験は行われていない。[64]乳がんの相対リスクは、閉経からHRTまでの間隔や合成プロゲスチンの投与経路によっても異なる。[65] [66]
女性健康イニシアチブの参加者に対する最新の追跡調査では、子宮摘出後の参加者が馬エストロゲンを単独で服用した場合、乳がんの発生率が低いことが示されましたが、エストロゲンをメドロキシプロゲステロンと併用した場合は相対リスクが増加しました。[67]エストロゲンは、通常、子宮摘出の際にのみ単独で投与されます。これは、エストロゲンが拮抗しないと膣出血や子宮がんのリスクが高まるためです。[68] [69]
HRTは、BMI（ボディマス指数）が低い女性において、乳がんリスクとより強く関連している。BMIが25を超える女性では、乳がんとの関連は確認されていない。 [70]これらの研究の一部で有意な効果が見られなかったのは、ベースラインのエストロン値が高い太りすぎの女性に選択的に処方されたためか、経口投与後のプロゲステロン血清値が非常に低く、腫瘍不活化率が高いためではないかと示唆する意見もある。[71]
マンモグラフィーを用いてHRTに対する乳房組織密度の反応を評価することは、治療に関連する乳がんリスクの程度を評価するのに役立つと思われます。高密度または混合高密度乳房組織を持つ女性は、低密度組織を持つ女性よりも乳がんを発症するリスクが高くなります。[72]
マイクロナイズドプロゲステロンは、5年未満使用した場合、乳がんのリスクとは関連がないようですが、限られたデータでは、より長期間使用した場合のリスクが増加することを示唆しています。[73]
乳がんの既往歴がある女性の場合、まずは更年期障害に対する他の選択肢を検討することが推奨されます。例えば、骨粗鬆症に対するビスフォスフォネートまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）、心血管疾患に対するコレステロール低下剤およびアスピリン、局所症状に対する膣エストロゲンなどです。乳がん後の全身性HRTの観察研究は、一般的に安心できるものです。乳がん後にHRTが必要な場合は、全身療法との併用よりも、エストロゲン単独療法またはプロゲストーゲン併用エストロゲン療法の方が安全な選択肢となる可能性があります。[74] BRCA1またはBRCA2変異キャリアの女性の場合、HRTは乳がんリスクに影響を与えないようです。[75] HRTを使用していて、定期的にスクリーニングマンモグラムも受けている女性の相対数は、HRTを使用していない女性よりも高く、これが2つのグループで乳がん検出率が異なる原因であると示唆されています。[76]
アンドロゲン療法に関しては、前臨床研究では乳房組織に対する抑制効果が示唆されているが、疫学研究の大多数は肯定的な関連性を示唆している。[77]
卵巣がん
HRTは卵巣がんのリスク増加と関連しており、HRTを使用している女性は1,000人あたり約1人の卵巣がん患者が追加されています。[78]このリスクは、エストロゲン単独とは対照的にプロゲストーゲン療法を併用すると減少し、HRTを中止してからの時間が経つにつれて減少します。[79]特定のサブタイプに関しては、漿液性がんのリスクが高い可能性がありますが、明細胞がん、類内膜がん、または粘液性卵巣がんとの関連はありません。[79]卵巣がんの生存者に対する卵巣の外科的切除後のホルモン療法は、一般的に生存率を改善すると考えられています。[80]
その他の癌
大腸がん
WHIでは、エストロゲン・プロゲステロン併用療法を受けた女性は大腸がんになるリスクが低かった。しかし、ホルモン療法を受けなかった女性の大腸がんよりも、大腸がんがリンパ節や遠隔部位に転移する確率が高かった。[81]大腸がん生存者では、HRTの使用により再発リスクと総死亡率が低下すると考えられている。[82]
子宮頸がん
HRT治療を受けた閉経後女性では子宮頸部扁平上皮がんのリスクが大幅に減少し、腺がんのリスクがわずかに増加するようです。子宮頸がん生存者にHRTを使用した場合の再発リスクの増加を報告した研究はありません。[83]
神経変性疾患
予防に関しては、WHIは、HRTを65歳以降に開始すると認知症のリスクが増加する可能性があるが、50歳から55歳の人の場合は中立的な結果になるか神経保護効果をもたらすと示唆した。[27]更年期周辺における他の研究では、HRTが一貫してアルツハイマー病のリスク低下と関連していることが示されている。[84] [85]パーキンソン病に関しては、臨床研究および疫学研究の大部分で関連性が示されていないか[86] [87]、決定的な結果が得られていない。[84] [88]デンマークの研究では、周期的な投与スケジュールでHRTを行うとパーキンソン病のリスクが増加すると示唆された。[89]
治療に関しては、無作為化試験により、無症状の患者と軽度認知障害の患者の両方において、HRTが認知症以外の状況で閉経後女性の実行機能と注意機能を改善することが示されています。[90] [91] [92]エストロゲン補充療法は、パーキンソン病の閉経後女性の運動症状と日常生活動作を改善するようで、UPDRSスコアが大幅に改善しました。[93]臨床試験では、テストステロン補充療法が閉経後女性の言語学習と記憶のわずかな統計的に有意な改善と関連していることも示されています。[94] DHEAが閉経後の認知能力を改善することは確認されていません。[31]前臨床研究では、内因性エストロゲンとテストステロンは神経保護作用があり、脳アミロイド沈着を防ぐことができることが示されている。[95] [96]
禁忌
HRTの絶対的および相対的禁忌は以下のとおりである: [97]
絶対禁忌
相対的禁忌
- 片頭痛
- 乳がんの病歴
- 卵巣がんの既往歴
- 静脈血栓症
- 子宮筋腫の既往歴
- 乳房の非典型的乳管増殖症
- 活動性胆嚢疾患（胆管炎、胆嚢炎）
- 高分化型および早期子宮内膜がんの場合、悪性腫瘍の治療が完了すると、絶対的禁忌ではなくなります。
歴史と研究
妊娠した牝馬の尿からCEEを抽出することにより、1942年にプレマリンが販売されるに至った。これは、導入された初期のエストロゲンの1つである。[98] [99]その時から1970年代半ばまで、エストロゲンは補助的なプロゲストーゲンなしで投与された。1975年以降、プロゲストーゲンなしでプレマリンのみのエストロゲン療法を行うと、子宮内膜がんのリスクが8倍に増加するという研究結果が出始め、最終的にプレマリンの売上は急落した。[98] 1980年代初頭には、エストロゲンにプロゲストーゲンを追加すると、子宮内膜に対するこのリスクが軽減されることが認識された。[98]これにより、結合型馬エストロゲン（プレマリン）とメドロキシプロゲステロン（プロベラ）の併用によるエストロゲン・プロゲストーゲン併用療法が開発された。[98]
トライアル
女性健康イニシアチブ試験は1991年から2006年にかけて実施され、健康な女性を対象としたHRTの初めての大規模二重盲検プラセボ対照臨床試験であった。[98]その結果は肯定的なものも否定的なものもあり、ホルモン療法の期間中に浸潤性乳がん、脳卒中、肺血栓が増加することが示唆された。その他のリスクには子宮内膜がん、胆嚢疾患、尿失禁の増加が含まれ、メリットには股関節骨折の減少、糖尿病発症率の低下、血管運動症状の改善などがある。また、65歳以上の女性ではHRTによる認知症のリスクが増加するが、若年層では神経保護作用があるようである。HRT中止後もWHIは参加者の観察を続け、これらのリスクとメリットのほとんどが消失したものの、乳がんリスクの上昇は持続したことがわかった。[27]他の研究でも卵巣がんリスクの増加が示唆されている。[79]
WHI のうちエストロゲンとプロゲスチンの併用療法を受けていた群は、健康リスクが認識されたため、データ監視委員会(DMC) により 2002 年に時期尚早に中止されたが、これはリスク増加を示唆するデータが明らかになってから丸 1 年後のことであった。2004 年には、子宮摘出後の患者をエストロゲン単独で治療していた WHI 群も DMC により中止された。臨床医療の実践は、HRT に関する 2 つの並行した女性の健康イニシアチブ(WHI) 研究に基づいて変化した。以前の研究は規模が小さく、多くは選択的にホルモン療法を受ける女性を対象としていた。並行研究の 1 つは、16,000 人以上の女性を平均 5.2 年間追跡し、半数がプラセボを服用し、残りの半数が CEE と MPA (Prempro) の併用を服用した。この WHI のエストロゲン + プロゲスチン試験は、予備的な結果から CEE とプロゲスチンの併用によるリスクがベネフィットを上回ることが示唆されたため、2002 年に時期尚早に中止された。中止されたWHIエストロゲンプラスプロゲスチン研究に関する最初の報告書は2002年7月に発表されました。[100]
2002年のWHIの初期データによると、HRTを50～59歳で早めに開始した場合、死亡率は低くなるが、60歳以降に開始した場合は高くなることが示唆された。高齢患者では、大腸がんや骨折の発生率は低下したものの、乳がん、心臓発作、静脈血栓症、脳卒中の発症率は明らかに上昇していた。当時、WHIは、外科手術を伴わない閉経期の女性に対し、関連するリスクを最小限に抑えるため、HRTを可能な限り低い用量で、可能な限り短期間服用するよう推奨していた。[100] WHIの調査結果の一部は、英国で行われたミリオン・ウィメン・スタディ（MWS）と呼ばれるより大規模な全国調査でも再び確認された。これらの調査結果の結果、HRTを服用する女性の数は急激に減少した。[101] 2012年に米国予防タスクフォース（USPSTF）は、エストロゲンとプロゲスチンの併用療法の有害な影響が慢性疾患予防のメリットを上回る可能性が高いと結論付けました。[102] [103]
2002年に最初のWHI追跡調査が発表されたとき、閉経後女性におけるHRTでは、高齢グループと若年グループの両方で乳がんの発生率がわずかに高く、高齢患者では心臓発作と脳卒中の両方が増加したが、若年参加者では増加しなかった。乳がんは、エストロゲンとプロゲスチンで治療された女性で増加したが、エストロゲンとプロゲステロン、またはエストロゲン単独では増加しなかった。拮抗しないエストロゲン（すなわち、プロゲストーゲンなしのエストロゲン単独）による治療は、子宮内膜に対する増殖作用のため、子宮がまだ存在している場合は禁忌である。WHIでは、エストロゲンとプロゲストーゲンを併用すると大腸がんの発生率が低下し、最も重要なこととして骨折の発生率が低下することも判明した。最終的に、この研究ではHRTによる全死亡率に関して異なる結果が見つかり、50～59歳でHRTを開始した場合は死亡率が低くなるが、60歳以降に開始した場合は死亡率が高くなることが判明した。研究の著者らは、リスクを最小限に抑えるために、非外科的閉経期の女性は可能な限り最低量のホルモンを最短期間服用することを推奨した。[100]
WHIが発表したデータによると、エストロゲン補充は静脈血栓塞栓症と乳がんのリスクを高めるが、骨粗鬆症と大腸がんに対しては予防効果がある一方、心血管疾患への影響はまちまちだった。[104]これらの結果は後にイギリスの試験で裏付けられたが、フランスと中国の最近の研究では裏付けられなかった。遺伝子多型は閉経後女性のHRTに対する代謝反応の個人差と関連していると思われる。[105] [106]
WHI は、乳がん、冠状動脈疾患、脳卒中、肺塞栓症の発生率が統計的に有意に増加したと報告した。この研究では、股関節骨折と大腸がんの発生率が統計的に有意に減少したことも判明した。「2002 年に研究が中止されてから 1 年後、エストロゲンとプロゲスチンの併用は認知症のリスクも高めるという論文が発表された。」[107]この研究の結論は、HRT の組み合わせは、測定された利点を上回るリスクをもたらすというものだった。結果は、研究対象となった CEE と MPA の特定の特許取得済みの組み合わせである Prempro ではなく、HRT 全般に関連するリスクと問題としてほぼ普遍的に報告された。[引用が必要]
2002年に最初のWHIの結果で血栓の増加が報告されてから、プレムプロの処方数はほぼ半減しました。WHIの結果を受けて、HRT使用者の大部分がHRTをやめ、すぐに乳がん発症率が急激に低下しました。乳がん発症率の低下はその後も続いています。[108]研究者らは、複合ホルモンは従来のホルモン療法と大きな違いはないと主張していますが、プレムプロの代替品として複合バイオアイデンティカルホルモンを服用し始めた女性は数え切れないほどいます。[109]
並行研究のもう一方の部分は、子宮摘出後の女性を対象としており、プラセボプロゲストーゲンまたはCEEのみを投与された。このグループでは、併用ホルモン研究で示されたリスクは見られず、エストロゲンのみの研究は2002年に中止されなかった。しかし、2004年2月に、この研究も中止された。エストロゲンのみの研究参加者では乳がんの発生率が23％減少したが、主に60歳以上でHRTを開始した患者で、脳卒中と肺塞栓症のリスクがわずかに増加した。[110]
他のいくつかの大規模研究とメタアナリシスでは、60歳未満または閉経後10年以内の女性ではHRTによる死亡率の低下が報告されているが、60歳以上の女性では死亡率に対する効果は議論の余地があるか、効果がないと報告されている。 [111] [112] [113] [114] [17] [115]
これまでの研究は充実しているが、HRTの種類や閉経後の経過期間による効果の違いを完全に理解するには、さらなる調査が必要である。[116] [117] [29]例えば、 2023年現在[アップデート]、50歳前後でHRTを服用し始め、10年以上服用を続ける女性を対象とした試験はない。[118]
利用可能なフォーム
ヒトステロイドホルモンには、エストロゲン、プロゲストーゲン、アンドロゲン、ミネラルコルチコイド、グルココルチコイドの5種類があります。エストロゲンとプロゲストーゲンは更年期障害に最もよく使用される2つのホルモンです。FDA承認済みおよび非承認の幅広い製剤が販売されています。[9]
子宮が完全な女性の場合、エストロゲンはほとんどの場合プロゲストーゲンと併用されます。これは、長期間の単独エストロゲン療法は子宮内膜増殖症および子宮内膜がんのリスクが著しく増加するためである。[1] [2]逆に、子宮摘出術を受けた女性や子宮がない女性ではプロゲストーゲンは必要なく、エストロゲンのみを使用することができる。エストロゲンとプロゲストーゲンの両方を含む配合製剤は数多くある。[要出典]
ホルモン補充療法の具体的な種類としては、以下のものがある: [1] [2]
- エストロゲン–エストラジオールやエストリオールなどのバイオアイデンティカルエストロゲン、結合型エストロゲン（CEE）などの動物由来エストロゲン、エチニルエストラジオールなどの合成エストロゲン
- プロゲストーゲン– バイオアイデンティカルプロゲステロン、およびメドロキシプロゲステロンアセテート（MPA）、ノルエチステロン、ジドロゲステロンなどのプロゲスチン（合成プロゲストーゲン）
- アンドロゲン– バイオアイデンティカルテストステロンとデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、およびメチルテストステロンやナンドロロンデカノエートなどの合成アナボリックステロイド[119] [120]
チボロンはヨーロッパでは入手可能だが米国では入手できない合成薬で、閉経後女性ではプラセボよりは効果的だが、併用ホルモン療法よりは効果が低い。乳がんや大腸がんのリスクは低下する可能性があるが、逆に膣出血や子宮内膜がんと関連し、60歳以上の女性では脳卒中のリスクが上昇する可能性がある。[121] [122]
膣エストロゲンは局所萎縮や乾燥を改善し、他の経路で投与されるエストロゲンよりも全身への影響が少ない。[123]性欲減退の治療には、アンドロゲン（一般的にはテストステロン）を追加することもある。[124] [125]
継続的か周期的か
投与量は、卵巣ホルモン周期をより厳密に模倣するために周期的に変更されることが多く、エストロゲンを毎日服用し、プロゲストーゲンを毎月または隔月で約2週間服用します。このスケジュールは「周期的」または「連続併用」と呼ばれます。あるいは、「連続併用」HRTは、一定の毎日のホルモン投与量で投与することができます。[126]連続併用HRTは、周期的HRTよりも子宮内膜増殖症の複雑さが少ないと関連しています。[127]乳房密度への影響は、両方のレジメンのタイミングで同様であるようです。[128]
投与経路
更年期HRTで使用される薬剤は、さまざまな投与経路で使用するために、さまざまな製剤で入手可能である：[1] [2]
- 経口投与-錠剤、カプセル
- 経皮投与-パッチ、ジェル、クリーム
- 膣内投与- 錠剤、クリーム、坐薬、リング
- 筋肉内または皮下注射-バイアルまたはアンプルに入った溶液
- 皮下インプラント–外科的に挿入されたペレットを脂肪組織内に配置
- 舌下、頬側、鼻腔内、直腸投与、および子宮内避妊器具による投与はまれである。
最近開発された薬物送達法は、局所効果の向上、投与量の低減、副作用の減少、血清ホルモン濃度の周期的変化ではなく一定化を実現したとされている。[1] [2]特に経皮および膣エストロゲンは、肝臓を介した初回通過代謝を回避している。これにより、凝固因子の増加と抗エストロゲン代謝物の蓄積が防止され、特に心血管疾患や脳卒中に関する副作用が軽減される。[129]
注射用のエストラジオールも存在し、過去には時折使用されていた。[130] [131]しかし、現代の更年期ホルモン療法ではめったに使用されておらず、推奨されなくなった。 [ 130] [132]代わりに、経皮エストラジオールなどの他の非経口形態のエストラジオールが推奨されており、使用される場合がある。[130]エストラジオール注射剤は一般に忍容性が高く便利で、頻繁な投与を必要としない。[130] [131]しかし、この形態のエストラジオールは一定速度でエストラジオールを放出せず、注射後すぐに循環エストラジオール濃度が非常に高くなり、その後急速に濃度が低下する。[130]注射は痛みを伴う場合もある。[130]更年期ホルモン療法で使用される可能性のあるエストラジオール注射剤の例には、エストラジオール吉草酸エステルやエストラジオールシピオネートなどがある。[130] [131]注射用プロゲステロンに関しては、注射用プロゲステロンは痛みや注射部位の反応を伴い、作用持続時間が短いため非常に頻繁な注射が必要となるため、同様に更年期ホルモン療法には推奨されません。[133] [131]
バイオアイデンティカルホルモン療法
バイオアイデンティカルホルモン療法（BHT）は、体内で生成されるホルモンと化学的に同一のホルモンを使用する治療法である。BHTの支持者は非バイオアイデンティカルまたは従来のホルモン療法よりも優れていると主張しているが、FDAは「バイオアイデンティカルホルモン」という用語を認めておらず、これらのホルモンが自然に発生するホルモンと同一であるという科学的証拠はないと主張している。[11] [134]ただし、FDAが承認した「バイオアイデンティカル」に分類されるホルモンを含む製品もある。[12] [9]
バイオアイデンティカルホルモンは、医薬品または調合製剤のいずれにも使用できますが、後者は標準化と規制監督が不十分なため、規制機関によって一般的に推奨されていません。[11]バイオアイデンティカルホルモンの分類のほとんどは、製品の製造、供給元、または送達方法を考慮していないため、FDA 承認されていない調合製品と FDA 承認医薬品の両方を「バイオアイデンティカル」と呼んでいます。[9]英国更年期障害協会は、規制されていない、専門薬局によってカスタムメイドされ、激しいマーケティングの対象となる「調合」フォーム (cBHRT) と、 FDAなどの組織による正式な監督を受け、ほとんどの臨床試験の基礎となる「規制」医薬品グレード フォーム (rBHRT) との区別を支持するコンセンサス声明を発表しました。[135]調合バイオアイデンティカル HRT を推奨する一部の医師は、治療に対する反応を監視するために唾液または血清ホルモン検査も使用していますが、これは米国とヨーロッパの現在の臨床ガイドラインでは推奨されていません。[136]
医薬品中のバイオアイデンティカルホルモンは、臨床データが非常に限られており、動物由来のホルモンと比較したランダム化比較試験はこれまで行われていない。一部の前臨床データでは、静脈血栓塞栓症、心血管疾患、乳がんのリスクが低下することが示唆されている。[11] 2012年現在、北米更年期学会、内分泌学会、国際更年期学会、欧州更年期・男性更年期学会のガイドラインでは、血栓リスクが高い人に対するバイオアイデンティカル医薬品のリスク低下が承認されている。[11] [137]
複利
HRTの調合は、規制や標準化された投与量の欠如のため、米国FDAおよび医療業界によって一般的に推奨されていません。[11] [134]米国議会は、1997年の連邦食品医薬品化粧品法（FDCA）の改正で、FDAに調合薬に対する明示的だが限定的な監督権を与えましたが、それ以来、この役割において障害に直面してきました。2012年に汚染されたステロイド注射による髄膜炎の発生で64人の患者が死亡し、750人の患者が被害を受けた後、議会は2013年の医薬品品質および安全保障法を可決し、調合薬を製造する施設のFDAによる自主登録の作成を認可し、従来の調合に対するFDCA規制を強化しました。[138] DQSAとFDCAの条項§503Aの強化により、バイオアイデンティカルホルモン療法の調合者に対するFDCA規制を施行するFDAの権限が強化されました。[138]
一方、英国では、調合は規制された活動です。医薬品・医療製品規制庁は製造特例ライセンスの下で行われる調合を規制し、一般薬事評議会は薬局内で行われる調合を規制しています。英国で処方されるすべてのテストステロンはバイオアイデンティカルであり、その使用は国民保健サービスによってサポートされています。男性用テストステロン製品の販売承認もあります。英国国立医療技術評価機構のガイドライン 1.4.8 には、「HRT だけでは効果がない場合、性欲が低下した更年期の女性にはテストステロン補充を考慮する」と記載されています。脚注には、「発行時 (2015 年 11 月) に、女性に対するこの適応症に対するテストステロンの英国での販売承認はありませんでした。バイオアイデンティカル プロゲステロンは、体外受精治療や早産のリスクがある妊婦に使用されます。」と付け加えられています。[引用が必要]
社会と文化
ワイエス論争
ワイス社は、現在ファイザー社の子会社であり、HRT製品であるプレマリン（CEE）とプレムプロ（CEE + MPA）を販売していた製薬会社でした。 [139] [140] 2009年、ワイス社を巻き込んだ訴訟の結果、これらの医薬品のプロモーションに関する慣行を明らかにする1,500件の文書が公開されました。[139] [140] [141]これらの文書は、ワイス社が、HRT製品の証明されて いない利点を宣伝し、その害とリスクを軽視し、競合する治療法に否定的な光を当てるために、医学雑誌に掲載された数十のゴーストライターによるレビューと論評を委託したことを示していました。 [139] [140] [141] 1990年代半ばから10年以上にわたって、ワイスはゴーストライターによる出版物を利用してHRT製品を宣伝するための積極的な「出版計画」戦略を追求しました。[ 141] [141] 1998年から2005年の間に、ワイエス社はHRT製品を宣伝する論文を26本、科学雑誌に掲載した。[139]
これらの好意的な出版物は、HRT製品の利点を強調し、そのリスクを軽視し、特にその製品と乳がんとの関連性についての「誤解」を強調した。[141]出版物は、その製品の裏付けのない心血管系の「利点」を擁護し、乳がんなどのリスクを軽視し、認知症、パーキンソン病、視力障害、しわの予防など、適応外の使用法や証明されていない使用法を宣伝した。[140]さらに、ワイエスはSERMの骨粗鬆症治療薬ラロキシフェンに対する否定的なメッセージを強調し、「WHI以降、代替療法は有効性や安全性の証拠がほとんどないにもかかわらず、使用が増加している」という事実を強調するよう執筆者に指示し、承認されたジェネリックCEE製品の品質と治療上の同等性に疑問を投げかけ、CEEとMPAの固有のリスクはすべての更年期HRTのクラス効果であるという考えを広めようと努力した。「全体として、これらのデータは、女性の健康イニシアチブで報告されたベネフィット/リスク分析が、すべての閉経後ホルモン補充療法製品に一般化できることを示している。」[140]
2002年にWHIデータが公表された後、製薬業界の株価は急落し、膨大な数の女性がHRTの使用をやめた。[142] WHI試験で使用されたプレマリンとプレムプロを供給していたワイエス社の株価は50%以上下落し、完全に回復することはなかった。[142]同社の記事の中には、次のようなテーマを主張するものもあった。「WHIには欠陥があった。WHIは物議を醸した試験だった。WHIで研究された集団は不適切であったか、更年期女性の一般集団を代表していなかった。臨床試験の結果は個人の治療の指針となるべきではない。観察研究はランダム化臨床試験と同等かそれ以上である。動物実験は臨床上の意思決定の指針となり得る。ホルモン療法に伴うリスクは誇張されている。ホルモン療法の利点は証明されているか証明される予定であり、最近の研究は異常である。」[98] 2010年に業界から報酬を得た5人の著者による114の論説、レビュー、ガイドライン、書簡を分析したところ、同様の結果が見られました。[98]これらの出版物は肯定的なテーマを推進し、WHIやMWSなどの不利な試験に異議を唱え、批判しました。[98] 2009年に、ワイエスは680億ドルの取引でファイザーに買収されました。[143] [144]プロベラとデポプロベラ（MPA）を製造し、医療の代筆も行っているファイザーは、ベストセラーの医薬品であるプレマリンとプレムプロの販売を続けています。[98] [141]
フーバーマン（2010）によると、「今日、決定的な科学的データがあるにもかかわらず、多くの婦人科医は依然として無症状の女性におけるHRTのメリットがリスクを上回ると信じている。この根拠のない認識は、数十年にわたって医学文献に企業が慎重に影響を及ぼしてきた結果かもしれない。」[140] 2011年の調査では、医師の50％がWHIやHERSのような大規模試験に懐疑的な見方を示している。[145]メイ＆メイ（2012）とフーバーマン（2015）によると、大規模試験でメリットを上回るリスクが示されたにもかかわらず、多くの医師がHRTに肯定的な認識を持っているのは、ワイエスのような製薬会社の努力によるものかもしれない。[141] [98]
人気
1990年代には処方率が劇的に低下したが、最近では再び上昇し始めている。[129] [146]経皮療法は、静脈血栓塞栓症の増加がないことなどから、現在では英国でHRTの第一選択肢となることが多い。対照的に、結合型馬エストロゲンは血栓症のリスクが高い可能性があるため、現在英国では一般的に使用されておらず、血栓症のリスクが低いエストラジオールベースの化合物に置き換えられている。メドロキシプロゲステロンアセテートなどの経口プロゲストーゲン配合剤は、ジヒドロゲステロンと静脈血栓との関連性がないため、ジヒドロゲステロンに変更された。[147]
参照
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外部リンク
- 更年期障害治療、ホルモン健康ネットワーク、内分泌学会
- 性的健康と更年期障害オンライン、北米更年期障害協会
- 更年期障害、米国食品医薬品局
- 英国更年期障害協会