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| 臨床データ | |
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| 商号 | ストロディバル |
| AHFS / Drugs.com | 国際医薬品名 |
| ATCコード |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.010.128 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２９Ｈ４４Ｏ１２ |
| モル質量 | 584.659 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
ウアバイン（ Ouabain / w ɑː ˈ b ɑː ɪ n / [1]または/ ˈ w ɑː b eɪ n , ˈ w æ -/ （ソマリ語の waabaayo（矢毒）からフランス語の ouabaïo ）は、 g-ストロファンチンとしても知られ、東アフリカで狩猟や戦争で矢毒として伝統的に使用されていた植物由来の毒性物質である。ウアバインは強心配糖体であり、低用量であれば、低血圧や一部の不整脈の治療に医療用に使用できる。ナトリウム-カリウムイオンポンプとしても知られるNa/K-ATPase を阻害することによって作用する。 [2]しかし、アミノ酸置換によるNa + /K + -ATPaseのアルファサブユニットへの適応が、特定の種、具体的には一部の草食昆虫種で観察されており、毒素耐性をもたらした。[3]
米国では、米国緊急事態計画およびコミュニティの知る権利法（42 USC 11002）第302条で定義されているように、極めて危険な物質に分類されており、大量に製造、保管、使用する施設には厳しい報告義務が課せられています。[4]
出典
ウアバインは、東アフリカ原産のアコカンテラ・シムペリとストロファントゥス・グラトゥスの根、茎、葉、種子に含まれています。 [5]
作用機序
ウアバインは強心配糖体で、Na + /K + -ATPaseナトリウム-カリウムイオンポンプを非選択的に阻害することで作用します。[2]ウアバインがこの酵素に結合すると、酵素は機能しなくなり、細胞内ナトリウムが増加します。細胞内ナトリウムの増加により、ナトリウム-カルシウム交換輸送体 (NCX) の活性が低下します。NCX は、濃度勾配に従って 1 つのカルシウムイオンを細胞外に、3 つのナトリウムイオンを細胞内に送り込みます。したがって、Na/K-ATPase が阻害されると細胞内へのナトリウムの濃度勾配が減少し、NCX の機能が低下します。これにより、細胞内カルシウムが上昇します。[6]これにより、心臓の収縮力が高まり、心臓迷走神経緊張が増加します。ウアバインによって引き起こされるイオン勾配の変化は、細胞の膜電圧にも影響を及ぼし、不整脈を引き起こす可能性があります。
症状
ウアバインの過剰摂取は、首と胸の筋肉の急速なけいれん、呼吸困難、心拍数の増加と不整、血圧の上昇、けいれん、喘鳴、カチカチ音、喘ぎ声などの症状が現れることで検出できます。死因は心停止です。[5]
毒物学
ウアバインは毒性の強い化合物ですが、バイオアベインは低いバイオアベイン性[2]を持ち、経口投与量の多くが破壊されるため消化管からの吸収が悪くなります。静脈内投与では、利用可能な濃度が高くなります。静脈内投与後、ヒトでは2～10分以内に作用が現れ、最大効果は1.5時間持続します。
ウアバインはほとんど変化せずに腎排泄される。[2]
生物学的影響
内因性ウアバイン
1991年、ウアバインと区別がつかない特異的な高親和性ナトリウムポンプ阻害剤が初めてヒトの循環系で発見され[7]、長期血圧と塩分および体液負荷後の塩分排泄促進の潜在的メディエーターの1つとして提案されました。[8]この薬剤は、ジギタリスと同様に作用するナトリウムポンプの阻害剤でした。いくつかの分析技術により、この循環分子はウアバインであり、ヒトはそれを内因性ホルモンとして産生しているという結論に至りました。[8]科学界の大部分は、この阻害剤が内因性ウアバインであり、副腎で合成されたことを示す強力な証拠があることに同意しました。[8]分析データに対する初期の推測的解釈の1つは、内因性ウアバインは11エピマー、つまり植物ウアバインの異性体である可能性があるという提案につながりました。[9]しかし、11エピマーの合成や、それがウアバインとは異なるクロマトグラフィー挙動を示すことの実証など、さまざまな方法によってこの可能性は排除されました。重要なことに、哺乳類におけるウアバインの同定に関する主要な観察は、他の場所で要約されているように、高度な分析方法を使用して、3つの異なる大陸のさまざまな組織源を使用して繰り返し確認されました。[10]
分析によって広く確認されているにもかかわらず、この内因性物質がウアバインであるかどうか疑問視する人もいました。その議論は厳密な分析データに基づくものではなく、免疫測定が完全に特異的でも信頼性があるわけでもないという事実に基づいています。そのため、内因性ウアバインを検査する一部の検査では他の化合物が検出されたり、ウアバインがまったく検出されなかったりするのではないかと示唆されました。[11] さらに、ウアバインのL 糖成分であるラムノースは、発表されたデータとは反対の意見にもかかわらず、体内で合成できないのではないかと示唆されました。[12]内因性ウアバインの存在に反対するもう 1 つの議論は、無作為抽出された高血圧患者集団において、ロスタフロキシン(第一世代のウアバイン受容体拮抗薬) が血圧に効果を及ぼさないことでした。[13]
医療用途
ウアバインは現在、米国では使用が承認されていません。しかし、フランスとドイツでは、静脈内投与のウアバインは心不全の治療に長い歴史があり、吸収が悪く変動しやすいにもかかわらず、狭心症や心筋梗塞に静脈内および経口投与での使用を推奨する人もいます。これら2つの適応症の予防と治療に関するウアバインの肯定的な特性は、いくつかの研究で文書化されています。[14] [15]
ウアバインの動物への利用
アフリカトキネズミ( Lophiomys imhausi ) は、幅広で白く縁取られた毛の帯が脇腹の腺部皮膚を覆う。この動物が脅かされたり興奮したりすると、背中のたてがみが逆立ち、この脇腹の帯が分かれて腺部が露出する。この脇腹の毛は高度に特殊化しており、先端は普通の毛のようだが、それ以外はスポンジ状で繊維状で吸収性がある。このネズミは、ウアバインを含む毒矢の木 ( Acokanthera schimperi ) の根や樹皮を故意に噛むことが知られている。ネズミは木を噛んだ後、毒を飲み込む代わりに、毒の混合物を吸収するように適応した特殊な脇腹の毛に咀嚼物を塗りつける。これにより、噛もうとする捕食者を病気にしたり殺したりできる防御機構が作られる。[16] [17] [18]
合成
ウアバインの全合成は、2008年にカナダのデロンシャン研究所で達成されました。[19]これは、ポリアニオン環化（二重マイケル付加とそれに続くアルドール縮合）により、目的の官能基を持つ四環式中間体が得られるという仮説の下で合成されました。[19]下の図は、ウアバインの合成における主要なステップを示しています。
デロンシャン研究所のチャンらは、合成において、シクロヘキセノンAとナザロフ置換基Bを二重マイケル付加で縮合させて三環式化合物Cを生成した。示された位置で、Cはアルデヒドに還元され、アルコール基はp-メトキシベンジルエーテル（PMB）で保護されて、Dの生成に必要なアルドール前駆体を形成した。数ステップ後、中間体Eが生成された。Eには、ウワバインの生成に必要なすべての官能基と立体化学が含まれていた。Eの構造は、ウワバイン分解産物との比較によって確認された。ロジウム触媒によるEのメチル化により、Fが生成された。Fの2級ヒドロキシ基の脱水酸化と選択的酸化により、Gが生成された。Gはトリフェニルホスホラニリデンケテンと反応し、Gのエステル結合が加水分解されて、ウワバインの前駆体であるウワバゲニンが生成された。ウワバゲニンとラムノースのグリコシル化により、ウワバインが生成された。
歴史
アフリカ
アコカンテラ属の植物から抽出した毒は、紀元前3世紀にまで遡るアフリカで使用されていたことが知られており、テオプラストスはエチオピア人が矢に塗る有毒物質について報告している。[5] [21]この属の植物から抽出した毒は東アフリカ全域で使用され、狩猟や戦争で矢毒としてよく使われた。特にアコカンテラ・シムペリには多量のウアバインが含まれており、ケニア人、タンザニア人、ルワンダ人、エチオピア人、ソマリア人はこれを矢毒として使用していた。[5]
毒は、枝葉を火で煮沸して抽出された。その後、濃縮された黒いタールのような汁に矢を浸した。[5]ハンターの望み通りに毒を効かせるために、ウアバイン抽出物に特定の魔法の添加物を混ぜることも多かった。ケニアでは、ギリアマ族とラングル族の毒製造者は、獲物の追跡を容易にするために、毒混合物にトガリネズミを加えた。[5]彼らは、トガリネズミが常に真っ直ぐに走ったり、直線的な道をたどったりすることを観察し、これらの特性が毒に移ると考えていた。このトガリネズミで作った毒矢は、狩られた動物をトガリネズミのように行動させ、真っ直ぐに走らせると考えられていた。ルワンダでは、毒矢製造者としても知られるニャンボ族の人々は、アコンカテラ植物を、その下で見つかった死んだ昆虫の数に応じて収穫する。灌木の下で死んだ昆虫が多いほど、毒の効力が強いことを示す。[5]
ウアバインは主に狩猟用の矢毒として使われていたが、戦闘でも使われた。その一例は、1505年にモンバサを襲撃したポルトガル軍との戦いで起きた。ポルトガルの記録によると、彼らは毒矢で多大な被害を受けたという。[5]
ヨーロッパ
ヨーロッパの帝国主義的拡大とアフリカ探検は、19世紀末のヨーロッパの製薬産業の勃興と重なっていた。 [22]イギリス軍は、さまざまなストロファントゥス属の抽出物で毒を塗られた矢の標的となった。[22]彼らはこれらの植物の致死性を知っており、サンプルをヨーロッパに持ち帰った。この頃、この植物への関心が高まった。ウアバインは心臓毒であることが知られていたが、その潜在的な医療用途については憶測が飛び交っていた。[5] [22]
1882年、フランスの化学者レオン・アルベール・アルノーが初めてこの植物からウアバインの非晶質を単離し、配糖体であると特定しました。[5]ウアバインは特定の心臓疾患の治療薬として期待されていました。
参照
参考文献
- ^ 「ouabain」は世界英語辞典に掲載されています
- ^ abcd "Ouabain C29H44O12". PubChem . 米国国立医学図書館.
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外部リンク
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