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染色体異常誘発物質は、正常なDNA関連の過程を妨害したり、直接DNA鎖切断を引き起こしたりして、染色体セクション全体の削除、挿入、または再配置を引き起こす変異誘発物質です。 [1]これらの過程は突然変異誘発の一種であり、修復されないまま放置されたり、不適切に修復されたりすると、がんを引き起こす可能性があります。 [1]既知の染色体異常誘発物質には、アクリジンイエロー、ベンゼン、エチレンオキシド、ヒ素、ホスフィン、ミモシン、アクチノマイシン D、カンプトテシン、メトトレキサート、アクリル酸メチル、レゾルシノール、および5-フルオロデオキシウリジンがあります。[2]さらに、1,2-ジメチルヒドラジンは結腸発がん物質として知られており、染色体異常誘発活性を有する兆候を示しています。[3]ここに記載されていない染色体異常誘発物質は多数あり、新しい染色体異常誘発物質を発見するための研究が進行中です。既知の染色体異常誘発物質の中には、特定の細胞種にのみ染色体異常誘発活性を示すものがあり、例えばカフェインは植物細胞に染色体異常誘発活性を示します。[4]研究者は、がん研究のため染色体異常誘発物質に興味を持っているだけでなく、染色体異常誘発物質の影響を受けた父方生殖細胞の遺伝性が胎児の発達障害につながるなど、人間の健康に関する他の懸念にも興味を持っています。[5]
機構
染色体DNAを損傷する染色体異常誘発物質には、万能な方法というものはなく、さまざまな染色体異常誘発物質がそれぞれ独自の方法でDNAやDNA関連タンパク質と相互作用し、正常な機能を阻害します。大まかに言うと、これらの異なるタイプの染色体異常誘発物質の活動は、「古典的な」切断理論、「切断の誤った修復」理論、および「修復によって生じた切断」理論の3つのクラスに分類できます。[4]染色体異常誘発物質がどのように染色体損傷を引き起こすかは、必ずしも明らかではない場合があります。
放射線は、古典的な切断理論に従うと、直接的なDNA損傷を引き起こす最も古い既知の染色体異常誘発物質である。[6] DNAは頻繁に損傷し、これに対抗するDNA修復経路は多数あるが、修復は常に完璧に機能するわけではなく、ミス（修復ミスと呼ばれる）が生じる。[7]広く研究されている染色体異常誘発物質の1つは、DNAをまったく切断しないがDNA付加物を形成するアルキル化剤であり、DNA切断が修復ミスにつながるという一般的な理論では説明できないことが多い。[4]最後の理論は、DNAと相互作用しないがDNA合成 タンパク質またはDNA修復 タンパク質を損傷し、タンパク質の正常な機能が失われることで損傷を引き起こす染色体異常誘発物質を包含する。[4]
染色体の特定の領域における染色体異常誘発物質による損傷は、テロメアの喪失や損傷などの不安定性につながる可能性がある。[8]研究では、化学的染色体異常誘発物質にさらされたラットの細胞はテロメアの機能に異常を呈し、治療を試みた後も数世代にわたってその異常が残る可能性があることが示されている。[8]
検出
染色体異常誘発活性を検査する方法は数多くあります。最も一般的な 2 つの方法を以下に挙げますが、これは包括的なガイドではありません。
染色体異常誘発物質をスクリーニングするために欠失（DEL）アッセイを使用する研究が行われてきました。
小核試験は、腸管細胞を使用して染色体異常物質を観察する別のタイプの試験であり、いくつかの異なるタイプがあります。腸管細胞に対する小核試験は、骨髄小核試験の場合、経口暴露後には活性があまり見られないため、腸管細胞でより多くの活性が見られるため有用です。in vitro 小核試験 (IVMN) は染色体異常物質の活性をスクリーニングすることができ、この方法は染色体異常物質の活性を検出し、染色体異常物質の活性を予測するために使用できるため有用です。IVMN 試験は、細胞分裂のプロセスを通じて核から分離した DNA に膜結合した断片を検出できます。
これらのアッセイは時間がかかるため、染色体異常誘発物質と異数性誘発物質を監視するための新しい方法が強く望まれています。一例は、誤って分離した染色体の検出に単染色体ハイブリッド細胞を使用することです。
テロメア
クラストゲンがテロメアに影響を及ぼす可能性があります。最初の細胞分裂中に短期的にテロメアに不確実性が生じる可能性があり、その場合、クラストゲンによる染色体の損傷が起こる可能性があります。クラストゲン (染色体を切断する) は、染色体末端の損失または真のテロメア損失につながるため、テロメアの不安定性に寄与します。クラストゲンはテロメアに問題を引き起こし、テロメアが意図したとおりに機能しなくなる原因となります。最もよく見られる異常は、ヒトリンパ球、癌細胞株、および非ヒト樹立細胞株で発生し、露出した細胞でテロメア損失と異常のコピーが発生し、テロメアで発生する問題が複製され、露出した細胞で見られることがあります。
さらに、研究では、化学的染色体異常誘発物質にさらされたラットの細胞はテロメア機能の異常を発現し、治療を試みた後も数世代にわたってその異常が残る可能性があることが示されています。[8]
研究
耐性に関しては、「ゼオシン」として知られる特定の染色体異常誘発物質に対して、XLF-L115D変異体として知られるアミノ酸残基は耐性という点で欠陥があり、そのため染色体異常誘発物質の活性は減少しない。[9]
植物とマウスの細胞における研究では、プリン 受容体作動薬 の アデノシン、ATP、ADP、シクロヘキシルアデノシン、フェニルイソプロピルアデノシン、ジメチルアミノプリンリボシドが、染色体に見られる染色体異常誘発物質の損傷の量を減らし、エチルメタンスルホン酸とシクロホスファミドによって引き起こされる微小核の影響を受ける量を減らすことができることがわかっています。アデノシン、ADP 、DAPなどの一部のリガンドは、他のリガンドよりもエチルメタンスルホン酸の染色体異常誘発物質の活性を阻止または軽減することができます。[10]
ラットにブレベトキシンB（PbTx2）を投与した研究では、彗星の尾に見られるDNAの量が2～3倍に増加したことが顕著に見られ、これはブレベトキシンBが生体内で染色体異常誘発活性を示すことを示しています。この染色体異常誘発活性は、ラットにブレベトキシンBを気管内投与した後に見られました。[11]
参考文献
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