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突然変異シグネチャーは、 DNA複製の不忠実性、外因性および内因性遺伝毒性物質への曝露、欠陥のあるDNA修復経路、DNA酵素編集などの特定の突然変異誘発プロセスから生じる突然変異タイプの特徴的な組み合わせです。 [1]
この用語は、しばしば混同される 2 つの異なる概念、すなわち変異原シグネチャと腫瘍シグネチャを指す。本来の用法である変異原シグネチャは、既知の変異原によって実験室で引き起こされ、他の変異原では引き起こされない変異パターンを指し、ヒトのシグネチャがシグネチャ作成者に固有であるのと同様に、変異原に固有のものである。固有性により、細胞の変異から変異原を推測することができる[2]後に、このフレーズは腫瘍の種類に特徴的な変異パターンを指すようになったが、通常は腫瘍の種類にも変異原にも固有ではない。[3] [4]腫瘍の変異シグネチャが固有の変異原の変異シグネチャと一致する場合、患者の遠い過去に発生した発がん物質への曝露または変異誘発プロセスを推測することは有効である。[2]ますます精緻化された腫瘍シグネチャが変異原シグネチャに割り当てられるようになっている。[5]
がんにおける変異シグネチャーを解読することで、発がんや正常な体細胞変異に関与する生物学的メカニズムについての知見が得られる。[6]変異シグネチャーは、がん治療やがん予防への応用が実証されている。オンコゲノミクスの分野の進歩により、分子標的療法の開発と使用が可能になったが、こうした療法は歴史的には、発がんドライバーの阻害に重点が置かれてきた（例：大腸がんにおけるEGFR 機能獲得変異とEGFR阻害剤治療[7] ）。最近では、変異シグネチャープロファイリングが、腫瘍学的管理と標的療法の使用（例：さまざまながん種のミスマッチ修復欠損に対する免疫療法、[8]相同組み換え欠損乳がんにおける合成致死を利用するための白金およびPARP阻害剤）の指針として効果的であることが実証されている。[9]
一般的な概念
メカニズム – 概要
突然変異シグネチャー（例：COSMICシグネチャー1～30）の基礎となる生物学的突然変異誘発メカニズムには、以下のものが含まれますが、これらに限定されるわけではありません。 [a] [4]
- DNA複製の不忠実性
- DNA 校正は、DNA ポリメラーゼがエキソヌクレアーゼ酵素反応を介して誤って組み込まれたヌクレオチドを除去するプロセスです。DNAポリメラーゼがこれらの複製エラーを修正できないと、連続的な細胞分裂を通じて突然変異が徐々に蓄積されます。
- 遺伝毒性物質
- 内因性細胞変異（例：自発的な5-メチルシトシン脱 アミノ化がC>T遷移を引き起こす（遺伝学））（DNA損傷（自然発生）を参照）
- 外因性/発がん性物質
- 紫外線：UVBは直接DNAに損傷を与え、皮膚がん（メラノーマなど）の危険因子として知られています。
- アルキル化抗腫瘍剤: このグループの化学療法剤は、DNAにアルキル基を追加し、 DNAの架橋を引き起こし、 DNAの複製とDNA修復を妨げます。癌細胞は有糸分裂率が高いため、最も影響を受けます。
- タバコ: タバコには、多環芳香族炭化水素、アクロレイン、ニトロソアミン、シアン化物など、DNAに有害な発がん物質がいくつか含まれています（タバコの健康への影響を参照）。
- DNA修復不全
- 相同組換え欠損 (HRD): DNA二重鎖切断では、切断点を正確に修復するために相同組換えメカニズムが必要です。
- DNA ミスマッチ修復(MMR) 欠損: ミスマッチ修復機構は、誤った塩基対の挿入、削除、または誤った組み込みを認識して修復します。
- 酵素によるDNA編集
- シチジンデアミナーゼ酵素: この酵素ファミリーは自然免疫系の一部であり、レトロウイルスおよびトランスポゾン要素 (内因性レトロウイルスを含む)の制御に関与しています。これらの酵素 (シチジンデアミナーゼ/CDA、活性化誘導シチジンデアミナーゼ、およびAPOBECタンパク質ファミリー)は、シチジン脱 アミノ化を積極的に引き起こし、C>T遷移 (遺伝学)変異を導入します。
- DNA複製の不忠実性
ゲノムデータ
がんの変異シグネチャ解析では、特定の腫瘍の腫瘍変異カタログ (変異の種類と数) を作成するために、がんゲノム配列解析とペア正常DNA 配列解析からのゲノムデータが必要です。さまざまな種類の変異(一塩基変異、インデル、構造変異など) を個別に、または組み合わせて使用して、がんの変異シグネチャをモデル化できます。
変異の種類: 塩基置換
塩基置換には、C>A、C>G、C>T、T>A、T>C、T>G の 6 つのクラスがあります。G>T 置換は、置換が最初にどの DNA 鎖 (順方向または逆方向) で発生したかを区別できないため、C>A 置換と同等であると見なされます。したがって、C>A 置換と G>T 置換は両方とも「C>A」クラスの一部としてカウントされます。同じ理由で、G>C、G>A、A>T、A>G、および A>C 変異は、それぞれ「C>G」、「C>T」、「T>A」、「T>C」、「T>G」クラスの一部としてカウントされます。
5' および 3' 隣接塩基 (フランキング塩基対またはトリヌクレオチド コンテキストとも呼ばれる) からの情報から、96 種類の変異タイプ (例: A[C>A]A、A[C>A]T など) が導き出されます。腫瘍の変異カタログは、各単一ヌクレオチド変異 (SNV) (同義語:塩基対置換または置換点変異) を 96 種類の変異タイプのいずれかに分類し、これらの 96 種類の変異タイプごとに置換の総数をカウントすることによって作成されます (図を参照)。
腫瘍変異カタログ
腫瘍の変異カタログ（例：96 種類の変異タイプのそれぞれについての数）が取得されると、腫瘍ゲノムランドスケープに対するさまざまな変異シグネチャの寄与を解読するための 2 つのアプローチがあります。
- 腫瘍の変異カタログは、がんにおける体細胞変異カタログ（COSMIC）データベース[1]の「ヒトがんにおける変異プロセスの21のシグネチャ」 [4]などの参照変異カタログまたは変異シグネチャ参照データセットと比較されます。
- 非負行列因子分解などの統計的手法を用いて、新たな突然変異シグネチャモデリングを実施し、潜在的な新規突然変異プロセスを特定することができる。[10]
多様な変異シグネチャが発癌に及ぼす影響を特定することで、腫瘍生物学への洞察が得られ、標的治療の機会が生まれます。
変異の種類: インデル
相同組換え（HR）欠損腫瘍に見られるシグネチャー3は、切断点で重複する微小相同性を伴う大きなインデル（最大50ヌクレオチド）の負担の増加と関連している。[4]このような腫瘍では、DNA二本鎖切断は、高精度HR修復ではなく、非相同末端結合（NHEJ）または微小相同性介在末端結合（MMEJ）という不正確な修復メカニズムによって修復される。
マイクロサテライト不安定性を伴う腫瘍に見られるシグネチャー 6 も、ヌクレオチド繰り返し領域における 1bp のインデルの濃縮を特徴としています。
変異の種類：構造変異
相同組換えの欠損はシグネチャー 3 置換パターンにつながりますが、構造変異の負担も増加します。相同組換えがない場合、非相同末端結合により、染色体転座、染色体逆位、コピー数変異などの大きな構造変異が発生します。
変異シグネチャ
以下のセクションでは、がんにおける選択された変異プロセスとそれに関連する変異シグネチャの簡単な説明が含まれます。シグネチャの中には、さまざまながん種に共通するものもあります（シグネチャ1など） 。一方、シグネチャ9やリンパ系悪性腫瘍など、特定のがんと関連するシグネチャもあります。 [4]
いくつかの変異シグネチャは、転写された鎖または転写されていない鎖のいずれかのDNA鎖に優先的に影響を及ぼす置換を伴う強い転写バイアスを特徴としています（シグネチャ5、7、8、10、12、16）。[4]
加齢に伴う突然変異
シグネチャー1は、Np[C>T]GトリヌクレオチドコンテキストにおけるC>T遷移（遺伝学）の優位性を特徴とし、癌診断時の患者の年齢と相関しています。その根底にある生物学的メカニズムは、 5-メチルシトシンの自発的な脱アミノ化です。[4]
シグネチャー5は、転写鎖バイアスを伴うApTpNトリヌクレオチドコンテキストでT>C置換が優勢である。[6]
相同組換え欠損症
シグネチャ3は、複数の変異クラスの変異数が高く、いくつかの癌種（乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌など）における生殖細胞系列および体細胞（生物学） BRCA1およびBRCA2変異に関連しています。このシグネチャは、DNA二本鎖切断修復欠損（または相同組換え欠損）に起因します。シグネチャ3は、切断点での微小相同性を伴うインデルの負担が高いことに関連しています。[6]
APOBEC酵素
APOBEC3ファミリーのシチジンデアミナーゼ酵素はウイルスのゲノムを編集することでウイルス感染に反応しますが、APOBEC3AとAPOBEC3Bの酵素活性は望ましくない宿主ゲノム編集を引き起こすこともわかっており、ヒトパピローマウイルス関連の癌の腫瘍形成に関与する可能性さえあります。[11]
シグネチャー2とシグネチャー13はC>TおよびC>G置換が豊富であり、 AID/ APOBEC酵素ファミリーのシチジンデアミナーゼ活性から生じると考えられています。[6]
APOBEC3AとAPOBEC3Bを含む生殖細胞系列欠失多型は、シグネチャー2とシグネチャー13の変異の負担が大きいことと関連している。[12]この多型は、乳がんリスクに対して中程度の浸透度（背景リスクの2倍）であると考えられている。[13] APOBECを介したゲノム編集の正確な役割とメカニズムはまだ完全には解明されていないが、活性化誘導シチジンデアミナーゼ（AID）/ APOBEC複合体は、ウイルス感染と脂質代謝に対する宿主免疫応答に関与していると考えられている。[14]
シグネチャー2とシグネチャー13はどちらもシチジンデアミナーゼによるシトシンからウラシルへの置換を特徴としています。シグネチャー2はC[T>C]N置換の割合が高く、シグネチャー13はT[C>G]N置換の割合が高くなります。APOBEC3AとAPOBEC3Bを介した突然変異誘発は、複製中に遅延DNA鎖を優先的に関与させます。[15]
ミスマッチ修復欠損
4つのCOSMIC変異シグネチャはDNAミスマッチ修復不全と関連しており、マイクロサテライト不安定性を伴う腫瘍で発見されています：シグネチャ6、15、20、26。[6] MLH1、MSH2、MSH6、またはPMS2遺伝子の機能喪失は、 DNAミスマッチ修復の欠陥を引き起こします。
DNA校正
シグネチャー10は転写バイアスを持ち、TpCpTコンテキストでのC>A置換とTpTpTpコンテキストでのT>G置換が豊富である。[6]シグネチャー10はDNAポリメラーゼイプシロンの機能変化と関連しており、その結果DNA校正活性が欠損する。生殖細胞系および体細胞系のPOLE（遺伝子）エキソヌクレアーゼドメイン変異は両方ともシグネチャー10と関連している。[16]
塩基除去修復
体細胞における転座変異（G:C>T:A）の濃縮は、塩基除去修復（BER）欠損と関連付けられており、大腸がんにおけるDNAグリコシラーゼであるMUTYHの欠陥と結び付けられている。[ 17 ] DNAの直接的な酸化損傷は8-オキソグアニンの生成につながり、これが修復されないままだと、 DNA複製中にシトシンの代わりにアデニンが組み込まれることになる。MUTYHは、8-オキソグアニン：アデニン塩基対から不一致のアデニンを除去するmutYアデニングリコシラーゼ酵素をコードしており、これにより、 OGG1（オキソグアニングリコシラーゼ）とNUDT1（Nudix加水分解酵素1、別名MTH1 、MutTホモログ1）が関与するDNA修復機構が損傷した8-オキソグアニンを除去できるようになる。[18]
外因性遺伝毒性物質への曝露
選択された外因性遺伝毒性物質/発がん物質とそれらの変異原誘発性 DNA 損傷および修復メカニズムは、特定の分子シグネチャに関連付けられています。
紫外線（UV）
- シグネチャー7は、隣接するピリミジン（隣接するCまたはT）の部位でのC>T置換が優勢であり、特に診断に有効なサブセットはCC>TTジヌクレオチド変異である。このパターンは、主要なUV誘発DNA光生成物が2つの隣接するピリミジンを結合するために生じる。光生成物は通常、シクロブタンピリミジン二量体（CPD）である。[19] C>Tの特異性は、CPDの一部である場合にC脱アミノ化が100万倍加速され、結果として生じるウラシルがTとして作用するためであると思われる。[20] [21] CPDは転写連動ヌクレオチド除去修復によって修復され、転写されていないDNA鎖に濃縮されたC>T置換に強い偏りが生じる。[6]日光関連皮膚がんにおいて突然変異により不活性化される腫瘍抑制タンパク質の領域は、日光にさらされていない臓器のがんの場合と同じであるが、突然変異したヌクレオチドは、CPDが形成される可能性のある部位に数塩基シフトすることが多い。[22]したがって、このシグネチャの根本的な突然変異メカニズムとして 紫外線曝露が提案されている。紫外線はまた、腫瘍シグネチャを突然変異原シグネチャとして解釈する際の微妙さを示している。実験室で紫外線によって誘発される突然変異のうち、紫外線シグネチャ突然変異は4分の3に過ぎない。これは、紫外線が細胞の酸化プロセスも引き起こすためである。[2]したがって、腫瘍のすべての突然変異が日光からの紫外線によって引き起こされたとしても、突然変異の4分の1は紫外線シグネチャ突然変異ではないと予想される。これらの突然変異を説明するために2番目の発癌物質を持ち出す必要はないが、2番目の突然変異プロセスが必要である。原発部位不明の腫瘍における紫外線シグネチャの特定は、転移性皮膚がんの診断を示唆し、治療に重要な意味を持つため、臨床的に重要である。[23]
アルキル化剤
- シグネチャ11は、アルキル化剤であるテモゾラミドに以前に曝露された腫瘍で特定されました。[6]このシグネチャは、転写連動ヌクレオチド除去修復により、グアニン塩基のC>T置換が豊富です。このシグネチャには、強い転写鎖バイアスが存在します。
タバコ
- シグネチャー4（喫煙、肺がん）とシグネチャー29（噛みタバコ、歯肉頬部口腔扁平上皮がん）はどちらも転写ストランドバイアスとC > A置換の濃縮を示していますが、それぞれの構成とパターン（各変異タイプの割合）はわずかに異なります。[6]
- シグネチャー4の提案された基礎メカニズムは、転写連結ヌクレオチド除去修復（NER）機構によるDNA付加物（グアニンに共有結合したタバコ ベンゾ（a）ピレン）の除去である。 [24]
免疫グロブリン遺伝子の過剰変異
シグネチャー9は慢性リンパ性白血病および悪性B細胞リンパ腫で同定されており、T>G転座イベントの特徴的な濃縮がみられる。これはエラーを起こしやすいポリメラーゼη（POLH遺伝子）関連変異に起因すると考えられている。[4]
最近、ポリメラーゼηのエラーを起こしやすい合成シグネチャーは非血液癌（皮膚癌など）と関連付けられており、YCGモチーフの変異誘発に寄与し、TCジヌクレオチド置換の増加を部分的に説明できると仮定されている。[25]
歴史
1990年代、米国国立がん研究所のカーティス・ハリスとボルチモアのジョンズ・ホプキンス大学腫瘍学センターのバート・フォーゲルスタインは、さまざまな種類のがんがそれぞれ独自のp53遺伝子変異群を持っていることを示すデータをレビューしました。これらの変異は、タバコの煙に含まれる化学物質や太陽の紫外線など、さまざまな要因によって引き起こされた可能性があります。 [3] [26] [19] [27] 次世代シーケンシングの出現により、マイケル・ストラットンは、この技術が個々の腫瘍内の遺伝子変化に対する理解に革命をもたらす可能性を感じ、ウェルカム・サンガー研究所の巨大なDNAシーケンシングマシンバンクを動かして、腫瘍内のDNAを一文字ずつ読み取らせました。[28] 2009年までに、ストラットンと彼のチームは最初の全がんゲノム配列を作成しました。[29] [30]黒色腫と肺がんのゲノムは、特定の犯人の指紋が、1つの主要な原因を持つがんに見られる可能性があることを強力に証明しました。これらの腫瘍には、紫外線や喫煙では説明できない多くの突然変異がまだ含まれていました。複雑で複数の、あるいは完全に未知の原因を持つがんの場合、探偵の仕事ははるかに複雑になりました。類推として、殺人現場で指紋を探している法医学者を想像してください。法医学者は運が良ければ、窓ガラスやドアノブに、既知の殺人犯と一致する一連の完璧な指紋を見つけるかもしれません。しかし、彼らは、被害者や潜在的な容疑者から無実の当事者や警察の捜査官まで、あらゆる人々の指紋がごちゃ混ぜになっていることを発見する可能性の方がはるかに高く、それらがあらゆる種類の表面に重なり合っているのです。[28]これは、複数の突然変異パターンが一般的に重なり合ってデータを理解不能にするがんゲノムと非常によく似ています。幸運にも、ストラットンの博士課程の学生であるルドミル・アレクサンドロフが、この問題を数学的に解決する方法を思いついた。アレクサンドロフは、ブラインドソースセパレーションと呼ばれる数学的アプローチを使用して、腫瘍で見つかった個々の変異原からの変異パターンを互いに区別できることを実証した。新たに解明された変異のパターンは、変異シグネチャと呼ばれた。[28] 2013年、アレクサンドロフとストラットンは、がんゲノムから変異シグネチャを解読するための最初の計算フレームワークを発表した。データ。[31]その後、彼らはこのフレームワークを7000以上の癌ゲノムに適用し、ヒト癌における変異シグネチャの初の包括的なマップを作成した。[32]現在、ヒト癌のレパートリー全体で100を超える変異シグネチャが特定されている。[33] 2022年4月には58の新しい変異シグネチャが記載された。[34] [35] [36]
参照
メモリスト
- ^ DNA の複製、維持、修復は直線的なプロセスではないため、一部のシグネチャは重複する突然変異誘発メカニズムによって引き起こされます。
参考文献
- ^ ab Forbes SA、Beare D、 Boutselakis H、Bamford S、Bindal N、Tate J、et al. (2017年1月)。「COSMIC：高解像度の体細胞がん遺伝学」。核酸研究。45 （ D1 ）：D777–D783。doi ：10.1093/nar/gkw1121。PMC 5210583。PMID 27899578 。
- ^ abc Brash DE (2015). 「UVシグネチャー変異」.光化学と光生物学. 91 (1): 15–26. doi :10.1111/php.12377. PMC 4294947. PMID 25354245 .
- ^ ab Hollstein M, Sidransky D, Vogelstein B, Harris CC (1991年7月). 「ヒトの癌におけるp53変異」. Science . 253 (5015): 49–53. Bibcode :1991Sci...253...49H. doi :10.1126/science.1905840. PMID 1905840. S2CID 38527914.
- ^ abcdefghij Alexandrov LB、Nik-Zainal S、 Wedge DC、Aparicio SA、Behjati S、Biankin AV、et al. (2013年8月)。「ヒトのがんにおける変異プロセスのシグネチャー」( PDF )。Nature 。500 (7463): 415–21。Bibcode :2013Natur.500..415.. doi : 10.1038/nature12477。PMC 3776390。PMID 23945592。
- ^ Kucab JE、Zou X、Morganella S、Joel M、Nanda AS、Nagy E、Gomez C、Degasperi A、Harris R、Jackson SP、Arlt VM、Phillips DH、Nik-Zainal S (2019)。「環境因子の変異シグネチャの概要」。Cell。177 ( 4 ) : 821–36 e16。doi : 10.1016 /j.cell.2019.03.001。PMC 6506336。PMID 30982602。
- ^ abcdefghi Alexandrov LB、Jones PH、Wedge DC、Sale JE、Campbell PJ、Nik-Zainal S、Stratton MR（2015年12月）。「ヒト体細胞における時計のような変異プロセス」。Nature Genetics。47 （12 ）：1402–7。doi：10.1038/ng.3441。PMC 4783858。PMID 26551669。
- ^ Seow H、Yip WK、Fifis T（2016年3月）。「ゲノム時代における大腸がんの標的療法と免疫療法の進歩」。OncoTargets and Therapy。9（9 ）：1899–920。doi ：10.2147 / OTT.S95101。PMC 4821380。PMID 27099521。
- ^ Chuk MK、Chang JT、Theoret MR、Sampene E、He K、Weis SL、Helms WS、Jin R、Li H、Yu J、Zhao H、Zhao L、パシガ M、シュミール D、ラワット R、キーガン P、パズドゥルR (2017 年 10 月)。 「FDA承認の概要：転移性黒色腫の二次治療に対するペムブロリズマブの承認を加速」。臨床がん研究。23 (19): 5666–5670。土井: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0663。PMID 28235882。
- ^ O'Neil, Nigel J.; Bailey, Melanie L.; Hieter, Philip (2017年6月26日). 「合成致死性と癌」. Nature Reviews Genetics . 18 (10): 613–623. doi :10.1038/nrg.2017.47. PMID 28649135. S2CID 3422717.
- ^ ab Zhao EY、Shen Y、Pleasance E、Kasaian K、Leelakumari S、Jones M、他 (2017年12月)。「進行乳がんにおける相同組換え欠損とプラチナ製剤ベースの治療結果」。臨床がん研究。23 (24): 7521–7530。doi : 10.1158/1078-0432.CCR- 17-1941。PMID 29246904。
- ^ Warren C, Westrich J, Doorslaer K, Pyeon D (2017年8月). 「ヒトパピローマウイルス感染と疾患進行におけるAPOBEC3AとAPOBEC3Bの役割」.ウイルス. 9 (8): 233. doi : 10.3390/v9080233 . PMC 5580490. PMID 28825669 .
- ^ Middlebrooks CD、Banday AR、Matsuda K、Udquim KI、Onabajo OO、Paquin A、et al. (2016年11月)。「APOBEC3領域の生殖細胞系列変異とがんリスクおよび腫瘍におけるAPOBECシグネチャー変異の濃縮との関連」。Nature Genetics。48 ( 11 ) : 1330–1338。doi :10.1038 / ng.3670。PMC 6583788。PMID 27643540。
- ^ Nik-Zainal S、Wedge DC、Alexandrov LB、Petljak M、Butler AP、Bolli N、他 (2014 年 5 月)。「APOBEC3A および APOBEC3B の生殖細胞系コピー数多型と乳がんにおける推定 APOBEC 依存性変異の負荷との関連」。Nature Genetics . 46 (5): 487–91. doi :10.1038/ng.2955. PMC 4137149 . PMID 24728294。
- ^ Yang B、Li X、Lei L、Chen J (2017 年 9 月)。「APOBEC: ミューテーターからエディターへ」。遺伝学およびゲノミクスジャーナル = Yi Chuan Xue Bao。44 ( 9): 423–437。doi :10.1016/ j.jgg.2017.04.009。PMID 28964683 。
- ^ Hoopes JI、Cortez LM、Mertz TM、Malc EP、Mieczkowski PA、Roberts SA (2016 年 2 月)。「APOBEC3A と APOBEC3B は DNA 複製中に遅延鎖テンプレートを優先的に脱アミノ化する」。Cell Reports。14 ( 6 ) : 1273–1282。doi : 10.1016 / j.celrep.2016.01.021。PMC 4758883。PMID 26832400。
- ^ Rayner E、van Gool IC、Palles C、Kearsey SE、Bosse T、Tomlinson I、Church DN（2016年2月）。「さまざまなエラー：がんにおけるポリメラーゼ校正ドメインの変異」。Nature Reviews 。がん。16 （ 2）：71–81。doi ：10.1038/nrc.2015.12。PMID 26822575。S2CID 9359891 。
- ^ ab Viel, A, Bruselles, A, Meccia, E, et al. (2017年4月). 「MUTYH欠損型大腸がんにおけるDNA8-オキソグアニン持続に関連する特定の変異シグネチャー」. eBioMedicine . 20 : 39–49. doi :10.1016/j.ebiom.2017.04.022. PMC 5478212. PMID 28551381.
- ^ David, SS ; O'Shea, VL; Kundu, S (2007). 「酸化DNA損傷の塩基除去修復」. Nature . 447 (7147): 941–950. Bibcode :2007Natur.447..941D. doi :10.1038/nature05978. PMC 2896554. PMID 17581577 .
- ^ ab Brash DE, Rudolph JA, Simon JA, Lin A, McKenna GJ, Baden HP, Halperin AJ, Pontén J (1991). 「皮膚がんにおける日光の役割：扁平上皮がんにおける紫外線誘発性p53変異」Proceedings of the National Academy of Sciences USA . 88 (22): 10124–8. Bibcode :1991PNAS...8810124B. doi : 10.1073/pnas.88.22.10124 . PMC 52880 . PMID 1946433.
- ^ Cannistraro VJ、Pondugula S、Song Q、Taylor JS (2015)。「in vivo での翻訳および回転配置されたヌクレオソームの TCG 部位でのシクロブタンピリミジン二量体光生成物の急速脱アミノ化」。J Biol Chem . 290 (44): 26597–26609. doi : 10.1074/jbc.M115.673301 . PMC 4646317 . PMID 26354431。
- ^ Jin SG、Pettinga D、Johnson J 、 Li P、Pfeifer GP (2021)。「メラノーマ変異の主なメカニズムは、サークルダメージシーケンシングによって決定されたピリミジン二量体のシトシンの脱アミノ化に基づいています」。Science Advances。7 ( 31 ) 。Bibcode : 2021SciA ....7.6508J。doi :10.1126/sciadv.abi6508。PMC 8324051。PMID 34330711。
- ^ Ziegler A, Leffell DJ, Kunala S, Sharma HW, Gailani M, Simon JA, Halperin AJ, Baden HP, Shapiro PE, Bale AE, Brash DE (1993). 「非黒色腫皮膚がんのp53遺伝子における日光による変異ホットスポット」Proceedings of the National Academy of Sciences USA . 90 (9): 4216–20. Bibcode :1993PNAS...90.4216Z. doi : 10.1073/pnas.90.9.4216 . PMC 46477 . PMID 8483937.
- ^ Mata, Douglas A.; Williams, Erik A.; Sokol, Ethan; Oxnard, Geoffrey R.; Fleischmann, Zoe; Tse, Julie Y.; Decker, Brennan (2022年3月23日). 「皮膚原発性腫瘍におけるUV変異シグネチャの有病率」. JAMA Network Open . 5 (3): e223833. doi :10.1001/jamanetworkopen.2022.3833. PMC 8943639 . PMID 35319765.
- ^ Alexandrov LB、Ju YS、Haase K、Van Loo P、Martincorena I、Nik-Zainal S、Totoki Y、藤本A、中川H、柴田T、キャンベルPJ、ヴィネイスP、フィリップスDH、ストラットンMR (2016年11月)。 「ヒトの癌における喫煙に関連する突然変異サイン」。科学。354 (6312): 618–622。Bibcode :2016Sci...354..618A。土井：10.1126/science.aag0299。PMC 6141049。PMID 27811275。
- ^ Rogozin IB、Goncearenco A、Lada AG、De S、Yurchenkod V、Nudelman G、Panchenko AR、Cooper DN、Pavlov YI (2018年2月)。「DNAポリメラーゼη変異シグネチャーは、さまざまな種類の癌で発見されています」。細胞周期 。17 ( 3 ) :348–355。doi :10.1080/15384101.2017.1404208。PMC 5914734。PMID 29139326。
- ^ Olivier M、Hussain SP、Caron de Fromentel C、 Hainaut P、Harris CC (2004)。「TP53 変異スペクトルと負荷: がんの病因に関する仮説を生成するツール」。IARC Scientific Publications (157): 247–70。PMID 15055300。
- ^ Pfeifer GP、Hainaut P (2003)。 「肺がんにおけるG->T転座の起源について」。Mutation Research。526 ( 1–2 ): 39–43。doi :10.1016/s0027-5107(03)00013-7。PMID 12714181 。
- ^ abc Mosaic、Kat Arney。「がんの原因を追うDNA探偵」CNN 。 2018年9月25日閲覧。
- ^ Pleasance ED、Cheetham RK、Stephens PJ、McBride DJ、Humphray SJ、 Greenman CD、他 (2010 年 1 月)。「ヒト癌ゲノムからの体細胞変異の包括的なカタログ」。Nature。463 ( 7278 ) : 191–6。Bibcode : 2010Natur.463..191P。doi : 10.1038/nature08658。PMC 3145108。PMID 20016485。
- ^ Pleasance ED、Stephens PJ、O'Meara S、McBride DJ、Meynert A、Jones D、他 (2010 年 1 月)。「タバコ曝露の複雑な特徴を示す小細胞肺がんゲノム」。Nature . 463 ( 7278 ) : 184–90。Bibcode :2010Natur.463..184P。doi : 10.1038/nature08629。PMC 2880489。PMID 20016488。
- ^ Alexandrov LB、Nik-Zainal S、Wedge DC、Campbell PJ、Stratton MR（2013年1月）。「ヒトの癌で機能する変異プロセスのシグネチャーの解読」。Cell Reports。3 （ 1 ）： 246–59。doi ： 10.1016 /j.celrep.2012.12.008。PMC 3588146。PMID 23318258。
- ^ Alexandrov LB、Nik-Zainal S、Wedge DC、Aparicio SA、Behjati S、Biankin AV、他 (2013 年 8 月)。「ヒトのがんにおける変異プロセスのシグネチャー」。Nature . 500 ( 7463 ) : 415–21。Bibcode :2013Natur.500..415.. doi :10.1038/nature12477。PMC 3776390。PMID 23945592。
- ^ Alexandrov L、Kim J、Haradhvala NJ、Huang MN、Ng AW、Boot A、Covington KR、Gordenin DA、Bergstrom E (2018-05-15)。 「ヒト癌における突然変異サインのレパートリー」。バイオRxiv 10.1101/322859。
- ^ Degasperi, Andrea; et al. (2021年4月21日). 「英国人口における全ゲノム配列決定されたがんにおける置換変異シグネチャー」. Science . 376 (6591). doi :10.1126/science.abl9283. PMC 7613262. PMID 35949260 .
- ^ Ledford, Heidi (2022-04-21). 「腫瘍ゲノムの宝庫ががんの起源への手がかりを提供」. Nature . 604 (7907): 609. Bibcode :2022Natur.604..609L. doi : 10.1038/d41586-022-01095-2 . PMID 35449305. S2CID 248323597.
- ^ 「がん：大規模なDNA分析で新たな手がかりが発見」BBCニュース。2022年4月21日。 2022年4月22日閲覧。