選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター

選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター
薬物クラス
最も開発されたSEGRAの1つであるマプラコラートの化学構造。 [1]
クラス識別子
同義語	セグラ; セグラ; ディグラ
使用	アトピー性皮膚炎、緑内障、白内障、眼感染症などの可能性がある
生物学的標的	グルココルチコイド受容体
化学クラス	ステロイド性、非ステロイド性
法的地位
ウィキデータ内

選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（SEGRM）と選択的グルココルチコイド受容体作動薬（SEGRA）は、以前は解離型グルココルチコイド受容体作動薬（DIGRA ）として知られており、古典的なグルココルチコイド薬の望ましい抗炎症、免疫抑制、または抗癌特性の多くを共有するように設計された実験的な薬剤のクラスですが、皮膚萎縮などの副作用は少なくなっています。SEGRAMの抗炎症効果に関する前臨床的証拠は集大成されていますが^[2]、現在のところ、これらのSEGRAMの癌に対する有効性はほとんどわかっていません。

選択的グルココルチコイド受容体作動薬（SEGRA）は歴史的に見て典型的にはステロイド構造であるのに対し、選択的グルココルチコイド受容体調節薬（SEGRM）は典型的には非ステロイド構造である。選択的グルココルチコイド受容体作動薬と調節薬を合わせた略語はSEGRAMである。^[2] このようなリガンドは数多く開発されており、前臨床および臨床試験で評価されている。

SEGRAMはグルココルチコイド受容体の作用機序のサブセットのみを活性化することで選択性を実現します。^{[3] [4]}

SEGRAに似た特性を持つ合成ステロイドは、1990年代後半にすでに発見されていました。^[5] 2000年代には、多くの潜在的なSEGRAMが合成されましたが、そのほとんどは非ステロイド構造を持っています。細胞モデルでのin vitro研究では、これらのSEGRAM分子は、強力なグルココルチコイドであるデキサメタゾンと同様の親和性でグルココルチコイド受容体に結合し、インターロイキン6やプロスタグランジンE2などの炎症性メディエーターの産生を抑制する能力があります。^{[6]さらに、} in vitroでは 、特定のSEGRAMが前立腺がん^[7]や白血病のアポトーシスを促進することができます。^[8]

マウスとラットの生体内研究では、局所投与された SEGRAM が、抗炎症活性の指標であるペルオキシダーゼ活性と浮腫形成を、プレドニゾロンと同程度に阻害することが示された。マウスまたはラットへの全身投与は、SEGRAM が急性感染症、関節リウマチ、喘息、大腸炎を軽減できることを示している。^{[2]特定の SEGRAM が癌病変において従来のグルココルチコイドと同様の効果を引き出すことができるかどうかに関する} 生体内証拠は、現在のところ不足している。現在の前臨床試験では、これまでに利用可能な SEGRAM は、従来のグルココルチコイドよりも副作用が少ないか、少なくとも重篤ではないことが示されている。^{[2]たとえば、SEGRAM} Mapracorat を使用した研究では、ラットの皮膚萎縮はプレドニゾロン投与時よりも顕著に少なく、体重増加や血糖値の上昇などの代謝効果は実質的に存在しなかった。^[9]

非選択的グルココルチコイドと選択的グルココルチコイド受容体作動薬はどちらもグルココルチコイド受容体（GR）に結合して活性化することで作用します。GRを活性化して（少なくとも）2つのシグナル伝達経路を介して作用するグルココルチコイドとは対照的に、^[10] SEGRAMは2つの主要な経路のうちの1つを介してのみ作用するようにGRを活性化します。^[11]

グルココルチコイドが存在しない場合には、GRは熱ショックタンパク質（HSP）および免疫フィリンと複合体を形成した不活性状態で細胞質に存在します。グルココルチコイドがGRに結合すると、GRの構造変化を引き起こして受容体が活性化され、結合したHSPが解離します。活性化されたGRは、次の2つの経路のいずれかを介して遺伝子発現を調節することができます：^[10]

トランス活性化

最初の（直接的な）経路はトランス活性化と呼ばれ、活性化されたGRが二量体化し、核に移行して、グルココルチコイド応答エレメント（GRE）と呼ばれるDNAの特定の配列に結合します。GR/DNA複合体は、下流のDNAをmRNAに、そして最終的にタンパク質に転写する他のタンパク質をリクルートします。グルココルチコイド応答性遺伝子の例には、アネキシンA1、TSC22D3（GILZとしても知られる）、アンジオテンシン変換酵素、中性エンドペプチダーゼ、およびその他の抗炎症タンパク質をコードする遺伝子が含まれます。

トランスリプレッション

2 番目 (間接的) の経路はトランス抑制と呼ばれ、活性化されたモノマーGR がNF-κBやAP-1などの他の転写因子に結合し、これらが標的遺伝子の発現をアップレギュレーションするのを防ぎます。これらの標的遺伝子は、シクロオキシゲナーゼ、NO 合成酵素、ホスホリパーゼ A2、腫瘍壊死因子、形質転換成長因子ベータ、ICAM-1などのタンパク質や、その他多くの炎症誘発性タンパク質をコードしています。

したがって、グルココルチコイドの抗炎症効果は、トランス活性化とトランス抑制の両方から生じます。対照的に、ラットとマウスの研究では、糖尿病誘発活性、骨粗鬆症、皮膚萎縮などのグルココルチコイドの副作用のほとんどは、主にトランス活性化によって引き起こされることが示されています。^{[9] [12] [13]} トランス活性化なしでトランス抑制できる選択的グルココルチコイドは、多くの望ましい治療上の抗炎症効果を維持し、これらの特定の望ましくない副作用を最小限に抑えるはずです。^[11]

転写抑制のみが抗炎症反応に十分であるという最初の証拠は、GRが二量体化してDNAに結合するのを防ぎ、それによって転写活性化を阻害する点突然変異をマウスのGRに導入することによって提供されました。 ^{[14] [15]} 同時に、この突然変異は転写抑制を妨げませんでした。GRは生存に不可欠ですが、これらのマウスはまだ生存しています。^[14] しかし、これらのマウスを合成グルココルチコイドのデキサメタゾンで治療した場合、血糖値は上昇しませんでした。これらのデキサメタゾンで治療されたマウスは炎症刺激に抵抗性でした。^[15] したがって、これらのマウスはデキサメタゾンの抗炎症効果に反応しましたが、少なくともいくつかの副作用には抵抗性でした。

グルココルチコイドと同様に、SEGRAM は GR に結合して活性化します。しかし、グルココルチコイドとは対照的に、SEGRAM は GR を選択的に活性化し、治療効果を高めます。一般的に、特定の炎症性疾患の場合、SEGRAM はトランス活性化よりもトランス抑制を強く行うか、あるいはトランス抑制のみを行い、トランス活性化を行わない方がよいでしょう。このような選択的な GR 活性化は、従来のグルココルチコイドによる慢性治療で予想される副作用よりも少ない副作用をもたらすはずです。^[16]

候補化合物の一つであるマプラコラット（コード名BOL-303242-XおよびZK 245186 ^[17]）の第II相臨床試験は、2009年夏に開始されました。その一つは、皮膚科を専門とするバイエルヘルスケア製薬の一部門であるインテンディスが実施した、アトピー性皮膚炎に対する軟膏の二重盲検用量探索試験でした。^[18]ボシュロムが実施した第III相試験では、白内障手術後の炎症の治療のための点眼液を評価し、2010年11月に開始されました。^[19]

2011年にファイザー社は、別の解離型グルココルチコイドであるホスダグロコラット（PF-04171327）（ダグロコラット（PF-00251802）のリン酸エステルプロドラッグ^{[20] [21]}）の関節リウマチに対する第II相試験を開始した。^[22]

これらの臨床試験の結果はまだ公表されておらず、SEGRAM はまだ臨床使用が承認されていません。

アトピー性皮膚炎（皮膚）、関節リウマチ（関節）などの慢性炎症性疾患では、長期治療が必要なため、コルチコステロイドの副作用が問題となります。そのため、SEGRAMが代替の局所治療として研究されています。コルチコステロイドによる炎症の全身長期治療は特に代謝性副作用を引き起こしやすいため、経口SEGRAMの開発は興味深い目標となっています。^[23]選択的受容体作動薬または調節薬が臨床応用において古典的なコルチコイドよりも副作用が実際に大幅に少ないかどうかはまだわかりません。

注目すべきことに、グルココルチコイドの萎縮効果は必ずしも不利なわけではない。乾癬のような過剰増殖性疾患の治療では、この特性が利用されている。^[24]このような状態では、SEGRAMはおそらく効果が低いだろう。最近の進歩により、SEGRAMを使用してGRトランス抑制とトランス活性化を完全に分離することを目指す前者の努力は、GRトランス活性化によって刺激されるGILZやDUSP1などの抗炎症遺伝子が重要な役割を果たしているように見えるため、微妙な調整が必要であることがわかった。^{[25] [26]}それでも、これらのSEGRAMのより選択的な性質は、GRを介した副作用の数を減らすため、さらなる臨床試験に値する。

初期のSEGRAは合成ステロイドでした。例としては、この種の化合物として最初に発表されたRU 24858があります。^[5]多くの新しいSEGRAは異なるフレームワークを持っていますが、ステロイドとの類似性はベンゾピラノキノリンA 276575やオクタヒドロフェナントレン-2,7-ジオール誘導体などの分子にまだ見られます。これらの化合物はすべて、細胞または動物モデルでSEGRA特性を示すことが示されています。^[3]

マプラコラットは、構造的にステロイドに似ているとは言い難いトリフルオロプロパノールアミンおよびアミドの1つである。このグループの他の代表的な例としては、ZK 216348 ^[9]および 55D1E1 ^[4]がある。かさ高い二環式芳香族置換基（R ¹および R ²）がコルチコイドとの構造的類似性の原因である。不斉炭素原子のR配座は、GR親和性に不可欠であると思われる。^[9]

• ダグロコラット(PF-00251802、PF-251802)
• フォスダグロコラット(PF-04171327、PF-4171327)
• マプラコラット(BOL-303242-X、ZK-245186)

ウィキメディア・コモンズには、選択的グルココルチコイド受容体作動薬に関連するメディアがあります。

• 選択的受容体モジュレーター
• 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター
• 選択的エストロゲン受容体調節薬
• 選択的プロゲステロン受容体モジュレーター

• ホブソン、エイドリアン（2023）。グルココルチコイド受容体モジュレーターの医薬化学。シュプリンガーネイチャー。ISBN 978-3-031-28732-9。