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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | TNFRSF18、AITR、CD357、GITR、GITR-D、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー18、TNF受容体スーパーファミリーメンバー18、ENERGEN | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：603905; MGI : 894675;ホモロジーン: 48270;ジーンカード：TNFRSF18; OMA :TNFRSF18 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー18（TNFRSF18）は、グルココルチコイド誘導性TNFR関連タンパク質（GITR）またはCD357としても知られています。GITRは、マウスの第4染色体にコードされており、tnfrsf18遺伝子によってコードされています。GITRはI型膜貫通タンパク質であり、4つの異なるアイソフォームで説明されています。[5] [6] GITRヒトオーソログは、活性化誘導性TNFRファミリー受容体（AITR）とも呼ばれ、第1染色体のTNFRSF18遺伝子によってコードされています。[7] [8]
関数
GITRはTNFRスーパーファミリーのメンバーであり、システイン擬似反復を特徴とする細胞質ドメインにおいて、CD137、OX40、CD27などのTNFRSFの他のメンバーと高い相同性を共有しています。[8] GITRはCD25 + CD4 +制御性T細胞で恒常的に発現しており、活性化後にその発現はすべてのT細胞サブセットでアップレギュレーションされます。GITRはマウス好中球とNK細胞でも発現しています。[9]
GITRは抗原提示細胞（APC）および内皮細胞上に発現するリガンド（GITRL）と相互作用する。[9]
人工知能
ヒト活性化誘導性腫瘍壊死因子受容体（AITR）とそのリガンドであるAITRLは、自己免疫疾患の発症において重要な共刺激分子である。自己免疫疾患におけるこれらの共刺激分子の重要性にもかかわらず、ヘルニア椎間板片に対する自己免疫反応におけるそれらの役割はまだ研究されていない。[10]
GITR
GITRは、未処理およびDEX処理マウスT細胞株の遺伝子発現を比較することにより、TNF受容体スーパーファミリーの新しいメンバーとして同定されました。[5]
GITRはT細胞の共刺激表面受容体であり、GITRLとの相互作用によりT細胞の活性化、増殖、サイトカイン産生を維持し、抗CD3誘導性アポトーシスからT細胞を救出します。GITRはTregマーカーとして使用でき、そのシグナル伝達は制御性T細胞の抑制機能を解除します。また、GITRはCD4 + CD25 + Foxp3- Treg前駆細胞ですでに発現しているため、Tregの発達にも役割を果たします。[9] [11] [12] [13] [14]
GITR -/-マウスは発育上の問題はなく、繁殖力もある。抗CD3誘導T細胞活性化が完全に阻害され、制御性T細胞前駆細胞が減少している。感染チャレンジ後、GTIR -/-マウスはWT同腹仔よりも炎症の発現が少なかった。[13] [15] [11] [14]
GITRシグナリング
GITR には酵素活性がなく、シグナル伝達は TRAF ファミリーのメンバー、具体的には TRAF1、TRAF2、TRAF5 を GITR シグナル伝達複合体にリクルートすることで伝播します。シグナル伝達はその後、NF-kB および MAPK 経路を介して媒介されます。GITR が CD8+ および CD4+ T 細胞に対して独自の役割を果たすという証拠があります。GITR シグナル伝達は、CD8+ T 細胞上の CD28 シグナル伝達の閾値を下げるか、CD8+ メモリー T 細胞上の CD137 の発現を誘導します。CD4+ 制御性 T 細胞の場合、GITR シグナル伝達はそれらの増殖を促進し、Treg 抑制能力を阻害し、エフェクター T 細胞の Treg 抑制に対する抵抗性を促進します。[11] [16]
病気におけるGITR
GITR は、がん治療に潜在性のある免疫チェックポイント分子の 1 つとして大きな関心を集めています。GITR シグナル伝達は抗腫瘍および抗感染免疫応答を促進しますが、自己免疫疾患の原因にもなり得ます。GITR シグナル伝達に対する異なる応答は、異なる免疫細胞タイプにおける GITR 発現に依存します。異なる細胞で GITR シグナル伝達がどのように調節されるかは不明です。GITR アゴニスト抗体は、循環抑制性制御性 T 細胞の数を減らしながら、エフェクター CD8 T 細胞の活性化剤として臨床試験中です。GITR アゴニスト抗体に対する限定的な応答は、抗 PD-1 療法または抗 CTLA-4 療法と組み合わせることで強化されます。[9] [12] [11] [16]
膵炎モデルのGITR -/-マウスでは、膵臓組織中のIκBαが減少し、NF-κB p65タンパク質の発現が低下し、また、プロアポトーシスマーカー（例：Bax）が増加し、抗アポトーシスマーカー（例：Bcl-2）が減少した。[11] [17]
喘息モデル： GITRの活性化は肺への好酸球の浸潤を促し、サイトカインの産生を誘導する。関節炎モデル： GITRの活性化は二次リンパ器官のTh17細胞の数を増加させ、サイトカインの産生を刺激する。アトピー性皮膚炎モデル： GITR-GITRL経路の活性化は制御性T細胞の誘引物質（CCL17およびCCL27）の産生をサポートし、Th2誘導性サイトカインの産生を促進する。GITR-GITRL経路の阻害は喘息、関節炎、アトピー性皮膚炎などのさまざまな疾患の重症度を軽減する可能性がある。[11] [18] [19] [20]
動脈硬化症
アテローム性動脈硬化症は、心血管疾患（CVD）のグループに属する自己炎症性疾患です。アテローム性動脈硬化症の進行に伴い、変性低密度リポタンパク質（LDL）を伴うプラークが形成されます。GITRの発現はプラークマクロファージおよびT細胞で検出されました。さらに、可溶性GITR（sGITR）が患者の血漿中に存在していました。GITRは、プラーク発現および血漿中のレベルによってCVD患者と健常者を区別できるため、CVD患者のバイオマーカーとして使用できる可能性があります。[21] [11]
参考文献
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さらに読む
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この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。