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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˌ s aɪ k l oʊ ˈ f ɒ s f ə ˌ m aɪ d , - l ə -/ [1][2] |
| 商号 | 凍結乾燥サイトキサン、エンドキサン、サイトキサン、ネオサー、プロサイトックス、リビミューン、サイクロブラスチン |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682080 |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、静脈注射 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | >75%（経口） |
| タンパク質結合 | >60% |
| 代謝 | 肝臓 |
| 消失半減期 | 3～12時間 |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.015 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 7 H 15 Cl 2 N 2 O 2 P |
| モル質量 | 261.08 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 2 °C (36 °F) |
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| （確認する） | |
シクロホスファミド（CP）は、サイトホスファンとも呼ばれ、[3]化学療法や免疫系の抑制に使用される薬剤です。[4]化学療法としては、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、卵巣癌、乳癌、小細胞肺癌、神経芽腫、肉腫の治療に使用されます。[4]免疫抑制剤としては、ネフローゼ症候群、多発血管炎性肉芽腫症、臓器移植後などの症状に使用されます。[4] [5]経口または静脈注射で摂取します。[4]
ほとんどの人に副作用が起こります。[4]一般的な副作用としては、白血球数の減少、食欲不振、嘔吐、脱毛、膀胱からの出血などがあります。[4]その他の重篤な副作用としては、将来の癌、不妊、アレルギー反応、肺線維症のリスク増加などがあります。[4]シクロホスファミドはアルキル化剤とナイトロジェンマスタード系の薬剤です。 [4] DNAの複製とRNAの生成を阻害することで作用すると考えられています。[4]
シクロホスファミドは1959年に米国で医療用として承認されました。[4]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[6]
医療用途
シクロホスファミドは、がんや自己免疫疾患の治療に使用されます。病気を素早くコントロールするために使用されます。毒性があるため、できるだけ早く毒性の低い薬剤に置き換えられます。腎機能を監視し、薬剤誘発性膀胱合併症を回避し、骨髄毒性をスクリーニングするために、定期的かつ頻繁な臨床検査が必要です。[引用が必要]
癌
シクロホスファミドの主な用途は、リンパ腫、一部の脳腫瘍、神経芽腫、白血病、および一部の固形腫瘍の治療において他の化学療法剤と併用されることです。 [7]
自己免疫疾患
シクロホスファミドは免疫系の反応を低下させるため、毒性の懸念から重症患者のみの使用に限られているものの、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）が効果を発揮しない生命を脅かす自己免疫疾患に対する重要な治療薬であり続けている。例えば、重症ループス腎炎を伴う全身性エリテマトーデスは、シクロホスファミドのパルス療法に反応する可能性がある。シクロホスファミドは、微小変化症候群[8] 、重症関節リウマチ、多発血管炎性肉芽腫症[5] 、グッドパスチャー症候群[9]、多発性硬化症[10]の治療にも使用される。
無月経や卵巣不全などの潜在的な副作用があるため、シクロホスファミドは治療の初期段階で使用され、その後はミコフェノール酸やアザチオプリンなどの他の薬剤に置き換えられます。[11] [12]
ALアミロイドーシス
シクロホスファミドは、サリドマイドまたはレナリドミドとデキサメタゾンとの併用で、 ALアミロイドーシスの適応外治療薬として有効であることが実証されています。これは、自家幹細胞移植に適さない患者に対する、メルファランによる従来の治療の代替となるようです。 [13] [7]
移植片対宿主病
移植片対宿主病（GVHD）は、ドナーT細胞が移植を受けた人に対して免疫反応を起こすため、同種幹細胞移植の大きな障害となっている。GVHDは、移植片のT細胞を枯渇させることで回避できることが多い。 [14]半適合または半合致ドナー造血幹細胞移植において、移植後に高用量シクロホスファミドを使用すると、減量前処置レジメンを使用した後でもGVHDが軽減される。[15] [16]
禁忌
他のアルキル化剤と同様に、シクロホスファミドは催奇形性があり、母親の生命を脅かす状況を除き、妊婦（妊娠カテゴリーD）には禁忌です。シクロホスファミドの使用に対するその他の相対的禁忌には、授乳、活動性感染症、好中球減少症、または膀胱毒性があります。[7]
シクロホスファミドは妊娠カテゴリーDの薬物であり、先天異常を引き起こす。癌や狼瘡の治療のために妊娠初期にシクロホスファミドを投与されると、成長遅延、耳や顔の異常、指の欠如、四肢の形成不全など、「シクロホスファミド胎児症」と呼ばれる一連の異常が現れる。[17]
副作用
シクロホスファミドの副作用は累積投与量に関連しており、化学療法誘発性の吐き気や嘔吐、[18] 骨髄抑制、[19] 胃痛、出血性膀胱炎、下痢、皮膚や爪の黒ずみ、脱毛症（抜け毛）または薄毛、髪の色や質感の変化、無気力、および重度の性腺毒性が含まれます。その他の副作用には、あざや出血ができやすい、関節痛、口内炎、既存の傷の治りが遅い、尿量の異常な減少、異常な疲労感または脱力感などがあります。[要出典]潜在的な副作用には、白血球減少症、感染症、膀胱毒性、および癌が含まれます。[20]
肺障害はまれであるように思われるが[21]、早期の急性肺炎と慢性進行性線維症という2つの臨床パターンを呈することがある。[22]高用量レジメンで治療された人々にとって 心毒性は大きな問題である。[23]
高用量のシクロホスファミドの静脈内投与は、薬剤誘発性膀胱炎を予防するために投与される静脈内輸液と相まって、不適切抗利尿ホルモン分泌症候群（SIADH）および潜在的に致命的な低ナトリウム血症を引き起こす可能性がある。 [24] SIADHは主にシクロホスファミドの高用量で報告されているが、炎症性疾患の管理に使用される低用量でも発生する可能性がある。[25]
膀胱出血
アクロレインは膀胱 上皮に対して毒性があり、出血性膀胱炎を引き起こす可能性があります。出血性膀胱炎は、顕微鏡的または肉眼的血尿、時には排尿困難を伴います。[26]出血性膀胱炎のリスクは、十分な水分摂取、夜間の投与の回避、およびアクロレインに結合して解毒するスルフィドリル供与体であるメスナ（2-メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム）の投与によって最小限に抑えることができます。[27]シクロホスファミドの間欠投与は、累積薬物投与量を減らし、膀胱のアクロレインへの曝露を減らし、ループス腎炎の管理において毎日の治療と同等の有効性があります。[28]
感染
シクロホスファミドの使用に続発して起こる好中球減少症やリンパ球減少症は、さまざまな細菌性、真菌性、日和見感染症にかかりやすくする可能性があります。[29]免疫抑制剤を投与されているリウマチ性疾患患者に対するPCP予防を網羅したガイドラインは発表されていませんが、高用量の薬剤を投与されている場合にはPCPの使用を推奨する人もいます。[30] [31]
不妊
シクロホスファミドは、女性の早期閉経および男女の不妊のリスクを著しく高めることが分かっており、その可能性は累積的な薬剤投与量および患者の年齢の上昇とともに増大する。このような不妊は通常一時的であるが、永続することもある。 [32]生殖年齢の女性に、間欠的に投与されるシクロホスファミドの投与前にリュープロレリンを使用すると、早期閉経および不妊のリスクが軽減される可能性がある。[33]
癌
シクロホスファミドは発がん性があり、リンパ腫、白血病、皮膚がん、膀胱の移行上皮がん、その他の悪性腫瘍を発症するリスクを高める可能性がある。 [34] 急性白血病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫などの骨髄増殖性腫瘍は、シクロホスファミド投与後10年以内に119人の関節リウマチ患者のうち5人に発生したが、病歴のない119人の関節リウマチ患者では慢性リンパ性白血病が1例発生した。 [35]二次性急性骨髄性白血病（治療関連AML、または「t-AML」）は、シクロホスファミド誘発性変異または高リスク骨髄クローンの選択によって発生すると考えられている。[36]
このリスクは、投与量や、病状、他の薬剤または治療法（放射線療法を含む）、治療期間および強度などの他の要因に依存する可能性があります。一部の治療法では、まれです。たとえば、乳がんに対するCMF 療法（累積投与量は通常シクロホスファミド 20 グラム未満）では、AML リスクは 1/2000 未満であり、いくつかの研究では背景と比較してリスクの増加は見られませんでした。より高用量を伴うその他の治療治療法では、1～2% 以上のリスクを伴う場合があります。
シクロホスファミド誘発性 AML は、治療後数年経ってから発症することが多く、発症率は 3～9 年でピークに達します。9 年後には、リスクは背景レベルまで下がります。AML が発生すると、その前に骨髄異形成症候群の段階が続き、その後に急性白血病が顕在化します。シクロホスファミド誘発性白血病は複雑な細胞遺伝学を伴うことが多く、 de novo AMLよりも予後が悪くなります。[要出典]
薬理学
経口摂取したシクロホスファミドは急速に吸収され、肝臓の混合機能酸化 酵素（シトクロムP450系）によって活性代謝物に変換される。 [37] [38]主な活性代謝物は4-ヒドロキシシクロホスファミドで、互変異性体であるアルドホスファミドと平衡状態で存在する。アルドホスファミドのほとんどは、アルデヒド脱水素酵素（ALDH）によって酸化され、カルボキシシクロホスファミドになる。アルドホスファミドの少量は細胞内に自由に拡散し、そこでホスホラミドマスタードとアクロレインという2つの化合物に分解される。[39]シクロホスファミドの活性代謝物はタンパク質に強く結合してすべての組織に分布し、胎盤を通過すると考えられており、母乳中に存在することが知られている。[40]
具体的にはオキサザホスホリン系の薬剤です。[41]
シクロホスファミドの代謝物は主に尿中に変化せずに排泄されるため、腎機能障害がある場合は薬剤の投与量を適切に調節する必要がある。[42]肝ミクロソーム酵素活性を変化させる薬剤（アルコール、バルビツール酸、リファンピシン、フェニトインなど）は、シクロホスファミドの活性代謝物への代謝を促進し、薬剤の薬理作用と毒性作用の両方を増強する可能性がある。一方、肝ミクロソーム酵素を阻害する薬剤（コルチコステロイド、三環系抗うつ薬、アロプリノールなど）は、シクロホスファミドの代謝物への変換を遅らせ、その結果、治療効果と毒性作用を低下させる。[43]
シクロホスファミドは血漿中の擬似コリンエステラーゼ活性を低下させ、スクシニルコリンと同時に投与すると神経筋遮断が長期化する可能性がある。[44] [45]三環系抗うつ薬および他の抗コリン薬は、膀胱排出の遅延およびアクロレインへの膀胱の曝露の長期化を引き起こす可能性がある。[要出典]
作用機序
シクロホスファミドの主な効果は、代謝産物であるホスホラミドマスタードによるものです。この代謝産物は、ALDHレベルが低い細胞でのみ形成されます。ホスホラミドマスタードは、DNA鎖間およびDNA鎖内のグアニンN-7位でDNA架橋を形成します（それぞれ鎖間架橋および鎖内架橋として知られています）。これは不可逆的であり、細胞のアポトーシスを引き起こします。[46]
シクロホスファミドは、 ALDHが骨髄幹細胞、肝臓、腸上皮に比較的高濃度で存在するため、典型的な化学療法の毒性が比較的少ない。ALDHは、アルドホスファミドを、毒性代謝物であるホスホラミドマスタードとアクロレインを生成しないカルボキシシクロホスファミドに変換することにより、これらの活発に増殖している組織をホスホラミドマスタードとアクロレインの毒性作用から保護する。これは、カルボキシシクロホスファミドがβ脱離を起こすことができないため（カルボキシレートは電子供与基として作用し、変換の可能性を無効にする）、ナイトロジェンマスタードの活性化とそれに続くアルキル化を防ぐためである。[26] [47] [48]
シクロホスファミドは適応免疫療法において有益な免疫調節効果を誘導する。示唆されているメカニズムには以下が含まれる：[49]
- 未感作宿主および腫瘍保有宿主におけるT制御細胞（CD4 + CD25 + T細胞）の除去
- T細胞増殖因子（I型インターフェロンなど）の誘導、および/または
- 免疫学的空間ニッチの作成により、養子移入された腫瘍反応性エフェクター T 細胞の移植が強化されます。
したがって、受容宿主（ドナー T 細胞用）のシクロホスファミド前処理は、未処置宿主の免疫を強化し、養子 T 細胞免疫療法レジメンや能動ワクチン接種戦略を強化して、客観的な抗腫瘍免疫を誘導するために使用されてきました。
歴史
OMコルビンがシクロホスファミドの開発とその臨床応用に関する研究で報告したように、
シクロホスファミドの主な毒性代謝物の一つであるホスホラミドマスタードは、1954年にフリードマンとセリグマンによって合成され報告された[50]。窒素原子へのリン酸結合の存在は窒素マスタード部分を不活性化する可能性があるが、胃癌やホスファミダーゼ含有量の高い他の腫瘍ではリン酸結合が切断されるだろうと仮定された。しかし、シクロホスファミドの臨床効果が実証された後に行われた研究では、ホスホラミドマスタードはin vitroで細胞毒性がある（脚注省略）が、 in vivoでの治療指数は低いことが判明した。[51]
シクロホスファミドと、関連するナイトロジェンマスタード由来のアルキル化剤イホスファミドは、ノーバート・ブロックとASTA（現バクスター・オンコロジー）によって開発された。[52] ブロックと彼のチームは、1,000以上の候補オキサザホスホリン化合物を合成し、スクリーニングした。[53]彼らは、ベースナイトロジェンマスタードを無毒の「輸送形態」に変換した。この輸送形態はプロドラッグであり、その後、がん細胞に能動的に輸送された。細胞内に入ると、プロドラッグは酵素によって活性で毒性のある形態に変換された。最初の臨床試験は1950年代末に発表された。[54] [55] [56] 1959年、 FDAに承認された8番目の細胞毒性抗がん剤となった。[26]
社会と文化
CPという略語は一般的ですが、医薬品名を略語にすることは医学ではベストプラクティスではありません。[57]
研究
免疫系への影響のため、動物実験で使用されています。げっ歯類に150 mg/kgの単回投与、または2日間に分けて2回投与（150 mg/kgと100 mg/kg）のいずれかを腹腔内注射します。[58]これは次のような用途に使用できます。
- EPAはMCANの審査を行う際に、遺伝子組み換え微生物の潜在的なヒトへの病原性について懸念する可能性がある。特に消費者が曝露する可能性のある細菌については、免疫不全ラットを用いた微生物の試験を義務付けている。[59]
- シクロホスファミドは、新薬の免疫反応を研究する際に陽性対照となる。[60]
参考文献
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外部リンク
- 「シクロホスファミド」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
- 米国特許 3,018,302新規環状リン酸エステルアミドおよびその製造。(シクロホスファミドの特許)
