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| アルデヒド脱水素酵素（NAD+） | |||||||||
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.png/500px-Monomer_with_an_NAD_(with_surface).png) | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 1.2.1.3 | ||||||||
| CAS番号 | 9028-86-8 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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アルデヒド脱水素酵素（EC 1.2.1.3）は、アルデヒドの酸化を触媒する酵素群です。[2]アルデヒド（R–C（=O）–H）をカルボン酸（R–C（=O）–O–H）に変換します。酸素は水分子から来ます。現在までに、19個のALDH遺伝子がヒトゲノム内で特定されています。これらの遺伝子は、外因性および内因性に生成されたアルデヒドの解毒を含む、さまざまな生物学的プロセスに関与しています。
関数
アルデヒド脱水素酵素は、アルデヒドをカルボン酸に酸化する多型酵素である[ 3 ]。[ 3 ]哺乳類には、クラス 1 (低K m、細胞質)、クラス 2 (低K m、ミトコンドリア)、クラス 3 (高K m、腫瘍、胃、角膜で発現するものなど) の 3 つの異なるクラスがある。 3 つのクラスすべてに、構成型と誘導型が存在する。 ALDH1 とALDH2 はアルデヒド酸化に最も重要な酵素であり、どちらも 54 kDa のサブユニットからなる四量体酵素である。 これらの酵素は体の多くの組織に見られるが、肝臓に最も高濃度で存在する。[3]
アクティブサイト
アルデヒド脱水素酵素の活性部位は、酵素の異なるクラス全体で大部分が保存されており、サブユニット内に存在するアミノ酸の数は変化する可能性がありますが、部位の全体的な機能はほとんど変わりません。活性部位は、1 つのアルデヒド分子と、補因子として機能するNAD +またはNADP +のいずれかの 1 つの分子に結合します。システインとグルタミン酸分子はアルデヒド基質と相互作用します。他の多くの残基は NAD(P) +と相互作用してそれを所定の位置に保持します。マグネシウムは酵素機能を助けるために使用される場合がありますが、マグネシウムが酵素を助ける程度はアルデヒドの異なるクラスによって異なります。
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![各活性部位にNAD+の空間充填モデルを備えたアルデヒド脱水素酵素2の四量体。[1]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/d/d6/Tetramer_with_NAD_surface.png/500px-Tetramer_with_NAD_surface.png)
各活性部位にNAD +の空間充填モデルを備えたアルデヒド脱水素酵素2の四量体。 [1] -
![ヒトミトコンドリアアルデヒド脱水素酵素2の活性部位。Cys302とGlu268はアルデヒド基質と相互作用します。NAD+は複数の残基（ワイヤーまたはスティックとして表示）によって固定されています。[1]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/d/d1/Active_Site_with_labeled_amino_acids_and_NAD.png/500px-Active_Site_with_labeled_amino_acids_and_NAD.png)
ヒトミトコンドリアアルデヒド脱水素酵素2の活性部位。Cys302とGlu268はアルデヒド基質と相互作用する。NAD +は複数の残基（ワイヤーまたはスティックとして表示）によって固定されている。[1] -
![K487E変異アルデヒド脱水素酵素2の活性部位と活性部位のNAD+の空間充填モデル。アミノ酸Glu349が強調表示されている。[1]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/8/84/Mutant_active_site_of_ALDH2%2A2%2C_labeled.png/500px-Mutant_active_site_of_ALDH2%2A2%2C_labeled.png)
K487E変異アルデヒド脱水素酵素2の活性部位と活性部位のNAD +の空間充填モデル。アミノ酸Glu349が強調表示されている。[1]
![K487E変異アルデヒド脱水素酵素2の活性部位と活性部位のNAD+の空間充填モデル。アミノ酸Glu349が強調表示されている。[1]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/8/84/Mutant_active_site_of_ALDH2*2,_labeled.png/500px-Mutant_active_site_of_ALDH2*2,_labeled.png)
機構
アルデヒド脱水素酵素によって触媒される全体的な反応は次のとおりです。
このNAD(P) +依存性反応では、アルデヒドは酵素の表面から伸びるチャネルを通って活性部位に入ります。活性部位にはロスマンフォールドが含まれており、補因子とフォールドとの相互作用により活性部位の作用が可能になります。[4]
活性部位のシステインからの硫黄がアルデヒドのカルボニル炭素に求核攻撃を起こします。水素は水素化物として蹴り出され、 NAD ( P ) + を攻撃してNAD(P)Hを作ります。次に酵素の活性部位は同形変化を起こし、NAD(P)H が移動して水分子が基質にアクセスできる空間を作ります。水は活性部位のグルタミン酸によって準備され、水はカルボニル炭素に求核攻撃を起こし、脱離基として硫黄を蹴り出します。
筑波大学の研究者らは、ドリアン抽出物がアルデヒド脱水素酵素の活性を阻害することを発見し、ドリアンをアルコールと一緒に摂取しないよう警告するアジアの民間伝承に信憑性を与えた。 [5]
病理（アルデヒド脱水素酵素欠損症）
![{\displaystyle {\ce {H}}{-}{\overset {\displaystyle {\ce {H}} \atop |}{\underset {| \atop \displaystyle {\ce {H}}}{\ce {C}}}}{-}{\overset {\displaystyle {\ce {H}} \atop |}{\underset {| \atop \displaystyle {\ce {H}}}{\ce {C}}}}{\ce {-OH->[{\ce {ADH}}]H}}{-}{\overset {\displaystyle {\ce {H}} \atop |}{\underset {| \atop \displaystyle {\ce {H}}}{\ce {C}}}}{-}{\overset {\displaystyle {\ce {H}} \atop |}{\underset {\| \atop \displaystyle {\ce {O}}}{\ce {C}}}}{\ce {->[{\ce {ALDH}}]H}}{-}{\overset {\displaystyle {\ ce {H}} \atop |}{\underset {| \atop \displaystyle {\ce {H}}}{\ce {C}}}}{-}{\overset {\color {white}{\displaystyle {\ce {H}} \atop |}}{\アンダーセット {\| \atop \displaystyle {\ce {O}}}{\ce {C}}}}{\ce {-OH}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/8e29ab9d559420e2df0bf9ff99bef27374c71271)
アルコール（エタノール）からアセトアルデヒド（エタナール）へ
、そして酢酸（エタン酸）への代謝
、そして酢酸（エタン酸）への代謝
ALDH2は、アルコールの酸化中にアセトアルデヒドの血中濃度を低く保つ上で重要な役割を果たします。[7]この経路（エタノールからアセトアルデヒド、そして酢酸）では、中間構造が有毒になる可能性があり、それらの中間体が除去できない場合に健康上の問題が生じます。[3]血中に高レベルのアセトアルデヒドが発生すると、顔面紅潮、ふらつき、動悸、吐き気、一般的な「二日酔い」の症状が発生します。これらの症状は、アルコールフラッシュ反応と呼ばれる病状の兆候であり、「アジアンフラッシュ」または「オリエンタルフラッシュ症候群」としても知られています。[8]
アルデヒド脱水素酵素の変異体としてALDH2*2があり、ALDH2の活性部位487位のグルタミン酸がリジン残基に置き換わっている。 [9]変異対立遺伝子を持つホモ接合体の人はALDH2活性がほとんどなく、変異のヘテロ接合体の人は活性が低下している。したがって、この変異は部分優性である。[3]効果のないホモ接合対立遺伝子は、野生型対立遺伝子よりもNAD +に対するK mが高く、最大速度が高いため、正常対立遺伝子の約8%の速度でしか機能しない。 [3] この変異は日本では一般的で、非アルコール性対照群の41%がALDH2欠損であったのに対し、アルコール性群ではわずか2～5%がALDH2欠損であった。台湾でも数値は似ており、対照群の30%が欠損を示し、アルコール性群の6%が欠損を示している。[3] 欠乏症はアセトアルデヒドの除去が遅いことで現れ、アルコール耐性が低いためアルコール依存症の頻度が低くなる可能性があります。[3] [8]
これらの症状は、ジスルフィラムという薬を服用しながら飲酒する人に見られる症状と同じで、そのためジスルフィラムはアルコール依存症の治療に使用されます。患者の血中アセトアルデヒド濃度は高くなり、少量のアルコールを摂取しただけでもひどい体調不良に陥ります。[3]いくつかの薬（メトロニダゾールなど）は、ジスルフィラム様反応と呼ばれる同様の反応を引き起こします。
横山らは、変異したALDH2アレルによって引き起こされるアルデヒド脱水素酵素2の酵素活性の低下が、食道がんおよび口腔咽喉頭がんのリスク増加に寄与することを発見した。血液中の代謝されたアセトアルデヒドは、変異のない人よりも6倍高く、実験動物において発がん性物質であることが示された。ALDH2*2は、口腔咽喉頭、食道、胃、結腸、および肺がんのリスク増加と関連している。しかし、血液中のALDH2*2レベルの上昇と肝臓がんのリスク増加との間には関連性は見られなかった。[10]
ALDH1A1およびALDH2をコードする遺伝子の高発現は、急性骨髄性白血病患者の予後不良と関連している。[11]
Demirらは、 ALDH1が乳がんにおいて潜在的に重要な予後不良因子であり、高組織学的悪性度、エストロゲン/プロゲステロン受容体陰性、HER2陽性と関連していることを発見した。[12]
いくつかの症例対照研究では、ALDH2*2アレルの保有はアポリポタンパク質E遺伝子とは無関係に、晩発性アルツハイマー病のリスクであると主張している（ALDH2*2アレル保有者のLOADのオッズは非保有者のほぼ2倍）。[13]さらに、パーキンソン病患者の黒質ではALDH遺伝子、タンパク質発現および活性が大幅に低下している。[14]これらの報告は、これらの疾患および神経変性全般において、有毒な脂質酸化由来アルデヒドを実装する研究結果と一致している。 [15]
フィッツモーリスらは、パーキンソン病の発症メカニズムとしてアルデヒド脱水素酵素阻害を研究した。「パーキンソン病の病因に関するこのALDHモデルは、パーキンソン病におけるドーパミン作動性ニューロンの選択的脆弱性を説明するのに役立ち、環境毒素がパーキンソン病の発症に寄与する潜在的なメカニズムを提供する可能性がある。」[16]
ノックアウトマウスモデルは、神経変性におけるALDHファミリーの関与をさらに確認しています。ALDH1a1とALDH2を欠損したマウスは、パーキンソン病のような加齢依存的な運動機能障害と生体アルデヒドの有意な増加を示します。[17]
ALDH2-/-マウスは、様々なタスクにおいて加齢に伴う記憶障害、ならびに内皮機能障害、脳萎縮、および脂質過酸化産物、アミロイドβ、p-タウ、および活性化カスパーゼの顕著な増加を含むその他のアルツハイマー病関連病態を示す。これらの行動的および生化学的アルツハイマー病様障害は、ALDH2-/-マウスを同位体強化重水素化多価不飽和脂肪酸（D-PUFA）で治療したところ、効率的に改善された。[18]
遺伝子
- ALDH1A1、ALDH1A2、ALDH1A3、ALDH1B1、ALDH1L1、ALDH1L2
- ALDH2
- ALDH3A1、ALDH3A2、ALDH3B1、ALDH3B2
- ALDH4A1、ALDH5A1、ALDH6A1、ALDH7A1、ALDH8A1、ALDH9A1、ALDH16A1、ALDH18A1
参照
参考文献
- ^ abcd PDB : 1o02 ; Perez-Miller SJ, Hurley TD (2003年6月). 「補酵素異性化はアルデヒド脱水素酵素の触媒に不可欠である」.生化学. 42 (23): 7100–9. doi :10.1021/bi034182w. PMID 12795606.
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるアルデヒド+デヒドロゲナーゼ
