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糖尿病性神経障害には、糖尿病に関連するさまざまなタイプの神経損傷が含まれます。最も一般的な形態である糖尿病性末梢神経障害は、すべての糖尿病患者の 30% に影響します。[ 1 ] [ 2 ]研究によると、腓腹神経などの皮膚神経枝は、診断後 10 年経過した糖尿病患者の半数以上で関与しており、高解像度磁気共鳴画像法で検出できます。[ 3 ]症状は神経損傷の部位によって異なり、筋力低下などの運動変化、しびれ、チクチク感、痛みなどの感覚症状、または尿路症状などの自律神経変化が含まれる場合があります。これらの変化は、神経に供給する小さな血管( vasa nervorum ) を含む微小血管損傷の結果であると考えられています。糖尿病性神経障害に関連する可能性のある比較的一般的な状態には、遠位対称性多発神経障害、第 3、第 4、または第 6脳神経麻痺、[ 4 ]単神経障害などがあります。多発性単神経障害、糖尿病性筋萎縮症、および自律神経障害。
糖尿病性神経障害は、感覚ニューロン、運動ニューロン、自律神経系を含むあらゆる末梢神経に影響を与える可能性があります。そのため、糖尿病性神経障害は事実上あらゆる臓器系に影響を及ぼす可能性があり、様々な症状を引き起こす可能性があります。影響を受ける臓器系に基づいて、いくつかの異なる症候群が存在します。
Longer nerve fibers are affected to a greater degree than shorter ones because nerve conduction velocity is slowed in proportion to a nerve's length. In this syndrome, decreased sensation and loss of reflexes occur first in the toes on each foot, then extend upward. It is usually described as a glove-stocking distribution of numbness, sensory loss, dysesthesia and nighttime pain. The pain can feel like burning, pricking sensation, achy or dull. A pins and needles sensation is common. Loss of proprioception, the sense of where a limb is in space, is affected early. These patients cannot feel when they are stepping on a foreign body, like a splinter, or when they are developing a callus from an ill-fitting shoe. Consequently, they are at risk of developing ulcers and infections on the feet and legs, which can lead to amputation. Similarly, these patients can get multiple fractures of the knee, ankle or foot, and develop a Charcot joint. Loss of motor function results in dorsiflexion, contractures of the toes, and loss of the interosseous muscle function that leads to contraction of the digits, so-called hammer toes. These contractures occur not only in the foot but also in the hand where the loss of the musculature makes the hand appear gaunt and skeletal. The loss of muscular function is progressive.
The autonomic nervous system is composed of nerves serving the heart, lungs, blood vessels, bone, adipose tissue, sweat glands, gastrointestinal system and genitourinary system. Autonomic neuropathy can affect any of these organ systems. One commonly recognized autonomic dysfunction in diabetics is orthostatic hypotension, or becoming dizzy and possibly fainting when standing up due to a sudden drop in blood pressure. In the case of diabetic autonomic neuropathy, it is due to the failure of the heart and arteries to appropriately adjust heart rate and vascular tone to keep blood continually and fully flowing to the brain. This symptom is usually accompanied by a loss of respiratory sinus arrhythmia – the usual change in heart rate seen with normal breathing. These two findings suggest autonomic neuropathy.
消化器症状としては、胃不全麻痺、吐き気、腹部膨満感、下痢などがあります。多くの糖尿病患者は糖尿病治療のために経口薬を服用していますが、胃内容排出の遅延によりこれらの薬の吸収が大きく影響を受けます。経口糖尿病薬を食前に服用しても、数時間後、場合によっては数日後に吸収され、その時点ですでに血糖値が正常または低血糖状態になっていると、低血糖を引き起こす可能性があります。小腸の動きが鈍くなると、細菌の過剰増殖が起こり、高血糖状態になるとさらに悪化します。これが腹部膨満感、ガス、下痢の原因となります。
尿路症状には、頻尿、尿意切迫感、尿失禁、尿閉などがあります。尿閉は尿路感染症を引き起こしやすく、膀胱憩室、腎結石、逆流性腎症の原因となることもあります。
脳神経が障害されると、動眼神経（第3脳神経またはCNIII）の神経障害が最も一般的です。動眼神経は、外直筋と上斜筋を除く、眼を動かすすべての筋肉を制御します。また、瞳孔を収縮させ、まぶたを開く働きもします。糖尿病性動眼神経麻痺の発症は通常突然で、前頭部または眼の周囲の痛みから始まり、複視へと続きます。動眼神経によって支配されるすべての眼筋が影響を受ける可能性がありますが、瞳孔の大きさを制御する筋肉は通常、初期段階ではよく保たれます。これは、瞳孔の大きさに影響を与えるCNIII内の副交感神経線維が、（断面図で）神経の末梢部に位置しているため、虚血性損傷を受けにくい（血管供給に近い）ためです。外転神経（眼球の外側直筋を支配し、眼球を外側に動かす神経）である第6神経も一般的に影響を受けますが、滑車神経（眼球を下方に動かす上斜筋を支配）が関与することはまれです。胸部または腰部の脊髄神経の特定の神経が損傷すると、心臓発作、胆嚢炎、虫垂炎に似た痛みを伴う症候群を引き起こす可能性があります。糖尿病患者は、手根管症候群などの絞扼性神経障害の発生率が高いです。
糖尿病性神経障害の発症には、以下のプロセスが関与していると考えられている。
Vascular and neural diseases are closely related. Blood vessels depend on normal nerve function, and nerves depend on adequate blood flow. The first pathological change in the small blood vessels is narrowing of the blood vessels. As the disease progresses, neuronal dysfunction correlates closely with the development of blood vessel abnormalities, such as capillarybasement membrane thickening and endothelial hyperplasia, which contribute to diminished oxygen tension and hypoxia. Neuronal ischemia is a well-established characteristic of diabetic neuropathy. Blood vessel opening agents (e.g., ACE inhibitors, α1-antagonists) can lead to substantial improvements in neuronal blood flow, with corresponding improvements in nerve conduction velocities. Thus, small blood vessel dysfunction occurs early in diabetes, parallels the progression of neural dysfunction, and may be sufficient to support the severity of structural, functional, and clinical changes observed in diabetic neuropathy.
Elevated levels of glucose within cells cause a non-enzymatic covalent bonding with proteins, which alters their structure and inhibits their function. Some of these glycated proteins have been implicated in the pathology of diabetic neuropathy and other long-term complications of diabetes.
Also called the sorbitol/aldose reductase pathway, the polyol pathway appears to be implicated in diabetic complications, especially in microvascular damage to the retina,[5]kidney,[6] and nerves.[7]
糖尿病性末梢神経障害は、病歴と身体診察で診断できます。糖尿病の既往歴があり、脚や足に痛みやしびれが生じた場合に診断が検討されます。最も一般的な臨床症状は、筋力低下、痛み、バランスの喪失、下肢機能障害です。[ 8 ]身体診察所見には、足の外観の変化、潰瘍の存在、足関節反射の低下などが含まれる場合があります。大径線維神経障害の最も有用な身体診察所見は、128 Hz の音叉に対する振動知覚の異常な低下 (尤度比 (LR) 範囲、16～35) または 5.07 Semmes-Weinstein モノフィラメントによる圧覚の低下 (LR 範囲、11～16) です。振動検査(LR 範囲、0.33～0.51) またはモノフィラメント (LR 範囲、0.09～0.54) の結果が正常であれば、糖尿病による大径線維末梢神経障害の可能性は低くなります。[ 9 ]神経伝導検査では末梢神経の機能低下が示されることがありますが、糖尿病性末梢神経障害の重症度と相関することはまれであり、この疾患のルーチン検査としては適切ではありません。[ 10 ] QSTで測定される小径線維神経障害と、電気化学的皮膚伝導による発汗機能検査は、糖尿病性神経障害[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]および自律神経障害[ 14 ]の初期兆候を評価するためにますます推奨されています。
糖尿病性神経障害は、以下のように分類できる一連の異なる神経障害症候群を包含する。[ 15 ]
糖尿病性神経障害は、血糖値の維持と生活習慣の改善によって大部分が予防できます。[ 16 ] [ 17 ]血糖コントロールを強化する方法としては、皮下インスリン注射の頻度を増やす、インスリン持続注入、経口血糖降下薬などがあります。一方、生活習慣の改善には、運動単独、または食事療法との組み合わせなどがあります。血糖コントロールを強化することで、 1型糖尿病における臨床的神経障害の発症を予防し、神経異常を軽減し、両タイプの糖尿病における神経障害の発症を遅らせることができます。しかし、このような方法では低血糖発作を起こす可能性が高くなる可能性があり、これらのより積極的な方法の多くは、転倒のリスクが過剰になることが知られているインスリンの使用頻度の増加を必要とします。[ 18 ]
感覚運動性多発神経障害の初期症状の治療には、血糖コントロールの改善が含まれます。[ 19 ]神経障害と糖尿病の発症が最近であれば、血糖値を厳密にコントロールすることで糖尿病性神経障害の変化を逆転させることができます。これは糖尿病性神経障害の主要な治療法であり、他の治療法は痛みやその他の症状の軽減に焦点を当てているため、病状の経過を変える可能性があります。
0.075%濃度のカプサイシンを皮膚に塗布しても、糖尿病性神経障害に伴う痛みの治療においてプラセボよりも効果的であるとは認められていません。より高濃度のカプサイシン、クロニジン、またはリドカインを皮膚に塗布した場合の結論を導き出すには証拠が不十分です。[ 20 ]カプサイシンクリームを使用する人の約10%は大きな効果を得ています。[ 21 ]
疼痛管理のための薬物療法には、抗てんかん薬（AED）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）、三環系抗うつ薬（TCA）などがあります。[ 22 ]
系統的レビューでは、「三環系抗うつ薬と従来の抗てんかん薬は、新世代の抗てんかん薬よりも短期的な疼痛緩和に優れている」と結論付けられました。[ 23 ] 過去の研究のさらなる分析では、カルバマゼピン、ベンラファキシン、デュロキセチン、アミトリプチリンはプラセボよりも効果的であることが示されましたが、各薬剤間の比較有効性は不明です。[ 24 ]
The only three medications approved by the United States' Food and Drug Administration for diabetic peripheral neuropathy (DPN) are the antidepressant duloxetine, the anticonvulsant pregabalin, and the long-acting opioidtapentadol ER (extended release).[25][26] Before trying a systemic medication, some doctors recommend treating localized diabetic peripheral neuropathy with lidocaine patches.[10]
Multiple guidelines from medical organizations such as the American Association of Clinical Endocrinologists, American Academy of Neurology, European Federation of Neurological Societies, and the National Institute for Clinical Excellence recommend AEDs, such as pregabalin, as first-line treatment for painful diabetic neuropathy.[27] Pregabalin is supported by low-quality evidence as more effective than placebo for reducing diabetic neuropathic pain but its effect is small.[20] Studies have reached differing conclusions about whether gabapentin relieves pain more effectively than placebo.[20][28] Available evidence is insufficient to determine if zonisamide or carbamazepine are effective for diabetic neuropathy.[20] The first metabolite of carbamazepine, known as oxcarbazepine, appears to have a small beneficial effect on pain. A 2014 systematic review and network meta-analysis concluded topiramate, valproic acid, lacosamide, and lamotrigine are ineffective for pain from diabetic peripheral neuropathy.[22][20] The most common side effects associated with AED use include sleepiness, dizziness, and nausea.[20]
上記のように、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）であるデュロキセチンとベンラファキシンは、複数の医療ガイドラインで糖尿病性神経障害性疼痛（DPN）の第一選択または第二選択治療薬として推奨されています。[ 27 ] 2017年のランダム化比較試験の系統的レビューとメタ分析では、デュロキセチンとベンラファキシンはそれぞれ糖尿病性神経障害性疼痛の軽減に大きな効果をもたらすという中程度の質の証拠があると結論付けられました 。 [ 20 ]一般的な副作用には、めまい、吐き気、眠気などがあります。[ 20 ]
TCAには、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリンが含まれます。これらは一般的にDPNの第一選択または第二選択治療薬とみなされています。[ 27 ] TCAの中で、イミプラミンが最もよく研究されています。[ 20 ]これらの薬剤は痛みを伴う症状を軽減するのに効果的ですが、用量依存的な複数の副作用を引き起こします。 [ 20 ]注目すべき副作用の1つは心毒性で、致命的な不整脈につながる可能性があります。その他の一般的な副作用には、口渇、睡眠障害、鎮静などがあります。[ 20 ]神経障害に使用される低用量では毒性はまれですが、症状が高用量を必要とする場合は合併症がより一般的です。TCAの中で、アミトリプチリンはこの疾患に最も広く使用されていますが、デシプラミンとノルトリプチリンは副作用が少ないです。
オキシコドンなどの典型的なオピオイド薬は、プラセボよりも効果的ではないようです。対照的に、SNRI特性も持つ非定型オピオイド（トラマドールやタペンタドールなど）の使用による中程度の効果を支持する質の低いエビデンスがあります。[ 20 ]オピオイド薬は、DPNの二次または三次治療として推奨されています。[ 27 ]
単色赤外線光エネルギー療法（MIRE）は、糖尿病性神経障害に伴う痛みを軽減し、多くの場合完全に解消する効果的な治療法であることが示されています。研究対象とした波長890nmの光は皮下組織に浸透し、細胞内のシトクロムCと呼ばれる特殊な部位に作用します。赤外線エネルギーはシトクロムCに働きかけ、細胞内に一酸化窒素を放出させます。放出された一酸化窒素は血管拡張を促進し、血流を増加させることで、損傷した神経細胞への栄養供給を助けます。栄養豊富な血液が患部（通常は足、下肢、手）に到達すると、神経組織の再生を促進し、炎症を軽減することで、患部の痛みを軽減または解消します。
経皮的電気神経刺激（TENS）と干渉電流（IFC）は、痛みのない電流と低周波電気刺激による生理学的効果を利用して、こわばりを緩和し、可動性を改善し、神経因性疼痛を緩和し、浮腫を軽減し、難治性足潰瘍を治癒します。[ 29 ]
理学療法は、鎮痛薬療法への依存を減らすのに役立つ可能性があります。特定の理学療法技術は、足や脚の深い痛み、四肢のチクチク感や灼熱感、筋肉のけいれん、筋力低下、性機能障害、糖尿病性足病変など、糖尿病性神経障害によって引き起こされる症状を緩和するのに役立ちます。[ 30 ]
歩行訓練、姿勢訓練、およびこれらの患者に荷重軽減の基本原則を教えることは、足潰瘍などの足の合併症を予防および/または安定させるのに役立ちます。[ 29 ] 荷重軽減技術には、移動補助具（松葉杖など）や足装具の使用が含まれます。[ 29 ] 歩行再訓練は、糖尿病性神経障害により四肢を失い、現在義肢を装着している人にも有益です。[ 29 ]
運動プログラムは、徒手療法と併せて、筋拘縮、痙攣、筋萎縮の予防に役立ちます。これらのプログラムには、筋肉の長さと可動域を維持するための一般的な筋肉のストレッチが含まれる場合があります。[ 31 ]一般的な筋力強化運動は、筋力を維持し、筋萎縮を軽減するのに役立ちます。[ 32 ]水泳や固定式自転車の使用などの有酸素運動は末梢神経障害に役立ちますが、足に過度の圧力をかける活動（長距離の歩行、ランニングなど）は禁忌となる場合があります。[ 33 ]運動療法は末梢神経への血流を増加させ、歩行機能を改善することが示されています。[ 34 ]
熱、治療用超音波[ 29 ]、ホットワックス[ 29 ]も糖尿病性神経障害の治療に有効である。[ 29 ]骨盤底筋運動は神経障害による性機能障害を改善することができる。足底への電気刺激は、毎日行うことでバランスと感覚の改善を示した。 [ 8 ]
糖尿病性末梢神経障害（DPN）に神経圧迫が重なった場合、四肢の複数回の神経減圧術で治療できる可能性がある。[ 35 ] [ 36 ]この処置の理論は、DPNによって患者が狭窄した解剖学的部位で神経圧迫を起こしやすくなり、DPNの症状の大部分は実際には治療可能な状態である神経絞扼に起因するというものである。[ 37 ]複数の系統的レビューでは、DPNに対する神経減圧手術は、疼痛スコアの低下、2点識別（感覚改善の指標）の向上、潰瘍発生率の低下、転倒の減少（下肢減圧の場合）、および切断の減少と関連していることがわかっている。[ 38 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 39 ] [ 40 ]多発神経減圧手術は、いくつかの症状（例えば、痛みの軽減や感覚の亢進）を改善できるだけでなく、深刻な足の合併症（例えば、潰瘍や切断）を防ぐこともできるという点で珍しい。[ 38 ]
プラナヤマ（呼吸法）を含むヨガの実践は、インドで糖尿病性神経障害のある人に対する補完療法として研究されてきた。提案されているメカニズムには、微小血管循環の改善、酸化ストレスの軽減、血糖コントロールの改善、自律神経系の機能の調節などがある。[ 41 ]
症例報告では、ヨガや自然療法介入後に神経因性疼痛スコア（DN4やsLANSSなど）の低下や血糖値の改善が報告されている。[ 42 ]
ヨガ教師のスワミ・ラムデヴに関連する団体を含むインドの健康団体は、神経障害などの糖尿病合併症の管理にプラナヤマを推奨している。しかし、これらの主張は査読済みの臨床試験で確認されておらず、ヨガやプラナヤマが神経細胞を再生したり神経障害を逆転させたりできるかどうかを確立するには、より管理された研究が必要である。[ 43 ]
質の低い証拠は、ボツリヌス毒素注射による中程度から大きな有益な効果を支持している。[ 20 ]カンナビノイドであるナビロンと ナビキシモルの有用性について確固たる結論を出すには証拠が不十分である。[ 20 ]
糖尿病性神経障害の発症機序は十分に解明されていない。現状では、治療によって痛みを軽減し、一部の関連症状をコントロールすることは可能であるが、病状は一般的に進行性である。
合併症として、感覚喪失により足の怪我のリスクが高まります（糖尿病性足病変を参照）。小さな感染症が潰瘍に進行し、切断が必要になる場合があります。[ 44 ]
2010年時点で、世界的に糖尿病性神経障害は約1億3200 万人（人口の1.9%）に影響を与えている。[ 45 ]
糖尿病は先進国における神経障害の主な原因として知られており、神経障害は糖尿病における最も一般的な合併症であり、罹患率と死亡率の最大の原因です。系統的レビューによると、糖尿病性末梢神経障害は糖尿病患者の30%に影響を及ぼしています。[ 1 ]糖尿病性神経障害は、非外傷性切断の50～75%に関与しています。
糖尿病性神経障害の主な危険因子は高血糖です。DCCT（糖尿病コントロール・合併症試験、1995年）研究では、神経障害の年間発生率は2%でしたが、1型糖尿病患者に対する集中的治療により0.56%に低下しました。神経障害の進行は、1型糖尿病と2型糖尿病の両方において、血糖コントロールの程度に依存します。糖尿病の罹病期間、年齢、喫煙、高血圧、身長、高脂血症も糖尿病性神経障害の危険因子です。
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