神経損傷

神経損傷とは、神経の損傷のことです。神経損傷の多様な形態をすべて説明できる単一の分類システムはありません。1941年、ハーバート・セドンは、 3つの主要な神経線維損傷の種類と神経の連続性の有無に基づいて神経損傷の分類を導入しました。^{[ 1 ]}しかし通常、神経損傷は、神経と周囲の結合組織の両方への損傷の程度に基づいて5つの段階に分類されます。これは、支持グリア細胞が関与している可能性があるためです。^{[ 2 ]}

中枢神経系とは異なり、末梢神経系では神経再生が可能である。 ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}末梢再生で起こるプロセスは、ワラー変性、軸索再生/成長、神経組織の再神経支配という主要な事象に分けられる。末梢再生で起こる事象は、神経損傷の軸に関して起こる。近位断端とは、損傷したニューロンの末端で、まだニューロン細胞体に付着している部分を指し、再生する部分である。遠位断端とは、損傷したニューロンの末端で、まだ軸索の末端に付着している部分を指し、変性するニューロンの部分であるが、断端は軸索を再生する能力を保持している。

神経損傷の研究は南北戦争中に始まり、成長促進分子の使用などの進歩により、近代医学において大きく発展した。^{[ 5 ]}

神経損傷の位置と重症度を評価するために、臨床評価は一般的に電気診断検査と組み合わせて行われます。^{[ 2 ]}髄鞘の損傷は通常最も軽度であり（神経麻痺）、軸索や支持構造の損傷はより重度です（軸索断裂は中等度の損傷、神経断裂は重度の損傷です）。^{[ 2 ]}病変より遠位の運動障害や感覚障害など、一般的な神経学的障害のため、臨床所見から重症度を区別することは困難な場合があります。^{[ 2 ]}

神経麻痺

神経麻痺は、完全に回復する最も軽度の神経損傷です。この場合、軸索は無傷のままですが、ミエリンが損傷し、神経線維に沿ったインパルスの伝導が中断されます。最も一般的には、神経の圧迫または血液供給の障害（虚血）が関与します。一時的な機能喪失があり、損傷後数時間から数か月以内に回復します（平均は6～8週間）。ワラー変性は起こらないため、回復には実際の再生は関与しません。感覚機能よりも運動機能の障害が大きくなることが多く、自律神経機能は保持されます。神経伝導検査を含む電気診断検査では、10日目に病変より遠位で正常な複合運動活動電位振幅が認められ、これは軸索断裂または神経断裂ではなく軽度の神経麻痺の診断を示します。^{[ 6 ]}

ミエリン鞘における遊走伝導

神経麻痺の多くの症例では、ミエリン鞘の損傷により、跳躍伝導が阻害され、ランヴィエ結節に沿ったインパルスの伝播が阻害されます。ミエリンの損傷は伝導を遅くしたり遮断したりすることがあり、再ミエリン化が起こるまで運動協調と感覚機能の一時的な喪失につながります。^{[ 7 ]}

ワラー変性は神経再生の前に起こるプロセスであり、基本的に遠位断端を再神経支配に備えるための清掃または除去プロセスと説明できます。^{[ 2 ]}シュワン細胞は末梢神経系のグリア細胞であり、神経を包むミエリンを形成することでニューロンを支持します。ワラー変性の間、シュワン細胞とマクロファージは相互作用して、遠位損傷部位からデブリ、特にミエリンと損傷した軸索を除去します。^{[ 2 ]}カルシウムは損傷した軸索の変性に関与しています。ブンクナー帯は、神経支配を受けていないシュワン細胞が増殖し、残りの結合組織基底膜が神経内膜管を形成するときに形成されます。ブンクナー帯は再生する軸索を誘導するために重要です。^{[ 5 ]}

神経細胞体では、クロマトリシスと呼ばれるプロセスが起こり、核が細胞体の周辺部に移動し、小胞体が崩壊して分散します。神経損傷により、細胞の代謝機能はシナプス伝達のための分子を生成する機能から、成長と修復のための分子を生成する機能へと変化します。これらの因子には、GAP-43、チューブリン、アクチンが含まれます。細胞が軸索再生の準備が整うと、クロマトリシスは逆転します。^{[ 10 ]}

軸索再生は、成長円錐の形成を特徴としており、この成長円錐は、遠位部位への再生経路に残っている物質や残骸を消化するプロテアーゼを生成する能力を持つ。成長円錐は、ラミニンやフィブロネクチンなどのシュワン細胞によって生成される分子に反応する。^{[ 5 ]}

損傷直後、ニューロンは多数の転写およびタンパク質変化を受け、成熟したシナプス活性ニューロンからシナプス不活性な成長状態へと細胞が切り替わります。このプロセスは新規転写に依存しており、細胞が新規mRNAを転写する能力を阻害すると再生が著しく阻害されます。軸索損傷によって活性化され、長距離再生を可能にするシグナル伝達経路が多数存在することが示されており、これにはBMP、TGFβ、MAPKなどが含まれます。同様に、 ASCL1 、 ATF3 、 CREB1 、 HIF1α 、 JUN 、 KLF6 、 KLF7 、 MYC 、 SMAD1 、 SMAD2 、 SMAD3 、 SOX11 、 SRF 、 STAT3 、 TP53 、 XBP1など、末梢神経の再生能力を高める転写因子も増加しています。これらのうちいくつかは中枢神経系のニューロンの再生能力を高めることもできるため、脊髄損傷や脳卒中の治療における潜在的な治療標的となる可能性がある。^{[ 4 ]}

シュワン細胞はワラー変性において活発に活動している。シュワン細胞はミエリンの貪食に関与するだけでなく、マクロファージを動員してミエリンの貪食を継続させる役割も担っている。シュワン細胞の貪食作用は、炎症性マクロファージに特異的な分子のシュワン細胞における発現を調べることで研究されてきた。そのような分子の1つであるガラクトース特異的レクチンMAC-2の発現は、マクロファージが豊富な変性神経だけでなく、マクロファージが少なくシュワン細胞が豊富な変性神経でも観察される。さらに、変性神経におけるMAC-2の効果はミエリンの貪食と関連している。MAC -2の発現量とミエリンの貪食の程度には正の相関関係があった。MAC-2の発現が不足すると、損傷部位からのミエリン除去が阻害される可能性もある。^{[ 11 ]}

シュワン細胞は、神経損傷部位にマクロファージが存在する前から、損傷した神経の脱髄に関与している。 神経線維を解剖し、電子顕微鏡と免疫組織化学染色分析を行った結果、マクロファージが損傷部位に到達する前に、ミエリンが断片化し、ミエリンの残骸と脂質滴がシュワン細胞の細胞質内に見られることが示され、マクロファージが到着する前に貪食活性が起こっていることが示唆された。^{[ 12 ]}

シュワン細胞の活動には、損傷部位へのマクロファージの動員が含まれます。単球走化性タンパク質（MCP-1）は、単球/マクロファージの動員に役割を果たします。軸索変性を伴わないテルル誘発性脱髄、軸索変性を伴う神経圧挫、および軸索変性を伴う神経切断では、MCP-1 mRNA発現の増加に続いてマクロファージ動員の増加が見られました。さらに、MCP-1 mRNA発現のさまざまなレベルも影響を与えました。MCP-1 mRNAレベルの増加は、マクロファージ動員の増加と正の相関がありました。さらに、in situハイブリダイゼーションにより、MCP-1の細胞源はシュワン細胞であることが判明しました。^{[ 13 ]}

シュワン細胞は、損傷した神経と支持シュワン細胞の両方の成長を促進する神経成長因子（NGF）や毛様体神経栄養因子（CNTF）などの神経栄養因子を産生するだけでなく、成長する軸索を誘導する神経突起促進因子も産生するという重要な役割を果たしており、これら両方については以下で説明します。

末梢再生におけるマクロファージの主な役割は、ワラー変性中の脱髄である。免疫組織化学分析により、テルル脱髄、圧挫、切断された神経において、ミエリン貪食のマーカーであるリゾチームとマクロファージのマーカーであるED1の発現が同じ領域で起こることが示された。リゾチームは、神経損傷におけるマクロファージによるミエリン貪食の時間的進行に関しても調査された。 ノーザンブロッティングにより、リゾチームmRNAの発現ピークは、ミエリン貪食の時間的モデルに関して適切な時期に起こることが示された。マクロファージは、神経損傷部位のすべての細胞残骸を貪食するわけではなく、選択的であり、特定の因子を回収する。マクロファージは、損傷した神経におけるコレステロールの回収に関与するアポリポタンパク質Eを産生する。同じ調査では、脱髄および神経損傷の3つのモデルにおけるアポリポタンパク質E mRNA発現の時間的レベルは、神経損傷におけるコレステロールサルベージのモデルに関して一致していた。マクロファージは、神経損傷中にコレステロールをサルベージする役割を担っている。^{[ 14 ]}

マクロファージは、ワラー変性中に起こるシュワン細胞の増殖を誘導する役割も担っている。マクロファージがミエリン貪食を活発に行っている培地から上清を採取した。この培地では、マクロファージ内でミエリンのリソソーム処理が行われている。この上清には、有糸分裂促進因子である有糸分裂促進因子が含まれており、熱感受性とトリプシン感受性の両方によってペプチドであることが特徴づけられる。採取した上清でシュワン細胞を処理すると、それが有糸分裂促進因子であることが示され、したがってシュワン細胞の増殖に重要な役割を果たしていることがわかる。^{[ 15 ]}

マクロファージは、神経再生を促進する分泌因子にも関与している。マクロファージは、シュワン細胞における神経成長因子（NGF）の発現を誘導するサイトカインであるインターロイキン-1だけでなく、インターロイキン-1受容体拮抗薬（IL-1ra）も分泌する。IL-1raを放出するチューブを移植して坐骨神経を切断したマウスにIL-1raを発現させたところ、有髄軸索と無髄軸索の再生が減少した。マクロファージによるインターロイキン-1の分泌は、神経再生の刺激に関与している。^{[ 16 ]}

神経栄養因子は、ニューロンの生存と成長を促進する因子です。栄養因子は、成長を可能にする栄養を提供する因子として説明できます。一般的に、これらはチロシンキナーゼ受容体のタンパク質リガンドです。特定の受容体に結合すると、自己リン酸化が起こり、その後、成長と増殖に関与するタンパク質や遺伝子を活性化する下流シグナル伝達に関与するタンパク質のチロシン残基がリン酸化されます。神経栄養因子は、ニューロン内で逆行輸送を介して作用し、損傷したニューロンの成長円錐に取り込まれ、細胞体に戻されます。^{[ 10 ] [ 17 ]}これらの神経栄養因子は、損傷したニューロンと隣接するシュワン細胞の両方の成長を促進するため、自己分泌作用と傍分泌作用の両方があります。

神経成長因子（NGF）は通常、健康で成長や発達していない神経では発現レベルが低いが、神経損傷に反応してシュワン細胞でNGFの発現が増加する。これは、再生軸索の受容に備えるために、遠位断端のシュワン細胞の成長と増殖を促進するメカニズムである。NGFは栄養因子としての役割だけでなく、誘導因子としての役割も担っている。遠位損傷部位のブンクナー帯を形成するシュワン細胞は、損傷したニューロンの再生軸索の誘導因子としてNGF受容体を発現する。シュワン細胞上の受容体に結合したNGFは、接触している成長中のニューロンに栄養因子を提供し、さらなる成長と再生を促進する^{[ 5 ] [ 10 ] [ 17 ] 。}

毛様体神経栄養因子（CNTF）は通常、健康な神経に関連するシュワン細胞で高レベルの発現を示しますが、神経損傷に反応して、損傷部位より遠位のシュワン細胞でのCNTFの発現は減少し、損傷した軸索が再生し始めるまで比較的低いままです。CNTFは、末梢神経系の運動ニューロンにおいて、脱神経組織の萎縮の防止や、神経損傷後の運動ニューロンの変性および死の防止など、多くの栄養的役割を果たしています。（フロスティック）坐骨神経運動ニューロンでは、CNTF受容体mRNAの発現とCNTF受容体の両方が、中枢神経系での短期間と比較して、損傷後長期間にわたって増加しており、CNTFが神経再生に役割を果たしていることを示唆しています。^{[ 18 ]}

インスリン様成長因子（IGF）は末梢神経系の軸索再生速度を増加させることが示されている。ラット坐骨神経の圧挫損傷部位より遠位では、IGF-IおよびIGF-II mRNAレベルが有意に増加する。^{[ 19 ]}神経修復部位では、局所的に投与されたIGF-Iは神経移植片内の軸索再生速度を有意に増加させ、麻痺した筋肉の機能回復を促進するのに役立つ。^{[ 20 ] [ 21 ]}

神経突起伸長促進因子には、遠位断端のシュワン細胞によって産生される多くの細胞外マトリックスタンパク質（フィブロネクチンやラミニンなど）が含まれる。フィブロネクチンは基底膜の構成要素であり、神経突起の成長と成長円錐の基底膜への接着を促進する。再生中の神経細胞では、神経突起伸長促進因子は軸索の接着に関与しており、神経細胞接着分子（N-CAM）やN-カドヘリンなどが含まれる。^{[ 24 ]}

特に証明されない限り、神経損傷は一般的に不可逆的であり、したがって完全な治療はかなり困難ですが、それでも可能であり、したがって神経損傷によって生じる障害の生涯にわたる管理が必要です。 ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

神経損傷を防ぐための方法として、注入圧モニタリングがあります。高い開始注入圧（> 20 PSI）は、神経束内/神経内への針先配置の敏感な兆候です。神経束外への針先配置は、低圧（< 20 PSI）と関連しています。また、高圧注入は、ブロック後の神経学的欠損および重度の軸索損傷と関連していました。神経損傷を防ぐその他の方法として、電気神経刺激および超音波検査があります。0.2 mA未満での運動反応を伴う電気刺激は、神経内/神経束内への針先配置でのみ発生します。^{[ 40 ]}

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