ラコサミド

他の抗てんかん薬（AED）と同様に、ラコサミドには、疼痛管理や精神疾患の治療など、さまざまな適応外使用があります。ラコサミドや他のAEDは、双極性障害、コカイン中毒、認知症、うつ病、糖尿病性末梢神経障害、線維筋痛症、頭痛、しゃっくり、ハンチントン病、躁病、片頭痛、強迫性障害、パニック障害、むずむず脚症候群、耳鳴りの管理に適応外使用されています。発作の軽減には、AEDの併用がよく用いられます。焦点発作、糖尿病性神経障害、線維筋痛症に対するラコサミドの単剤療法としての使用に関する研究が進行中です。^{[ 9 ]}

一般的に忍容性の高い薬剤であるラコサミドの最もよく報告される胃腸系の副作用は、吐き気、嘔吐、下痢である。^{[ 13 ]}

めまいは最も一般的な治療関連の有害事象でした。その他のCNSへの影響としては、頭痛、眠気、かすみ目、不随意運動、記憶障害、複視（二重に見える）、手の震え、ふらつき、運動失調などがあります。^{[ 14 ]}

パニック発作、興奮または落ち着きのなさ、易怒性および攻撃性、不安または抑うつ、自殺念慮、不眠症および躁病、気分の変化、偽りの異常な幸福感。ラコサミドは精神医学的副作用の発生率が低いようで、精神病は患者のわずか0.3%に報告されている。^{[ 9 ]}

起立性低血圧や不整脈のリスクがあります。さらに、房室ブロックの可能性もあります。また、市販後調査では、ラコサミドが一部の集団、特に糖尿病性神経障害のある患者において心房細動や心房粗動を引き起こしたという報告もあります。^{[ 15 ]}

発疹^{[ 16 ]}や掻痒感の報告がある。

ラコサミドによる治療開始後わずか1週間で自殺行動や自殺念慮が観察されており、これはほとんどの抗てんかん薬の使用に対する副作用である。治療期間の中央値が12週間の臨床試験では、自殺念慮の発生率は27,863人の患者で0.43%であったのに対し、プラセボ投与を受けた16,029人の患者では0.24%であった。自殺行動は、治療を受けた患者530人に1人に観察された。^{[ 9 ]}

ゼブラフィッシュ胚における抗てんかん薬の催奇形性の可能性を評価するために実施された研究では、ラコサミドの催奇形性指数はラモトリギン、レベチラセタム、およびエトスクシミドよりも高いことが判明した。ラコサミドの投与により、投与量に応じて新生児ゼブラフィッシュにさまざまな奇形が生じた。^{[ 17 ]}

ラコサミドは、最大電気ショック発作（MES）試験で活性を示す機能化アミノ酸であり、他のいくつかの抗てんかん薬（AED）と同様に、電位依存性ナトリウムチャネルを介して作用すると考えられている。^{[ 19 ]}ラコサミドは、電位依存性ナトリウムチャネルの速い不活性化には影響を与えずに、遅い不活性化を増強する。この不活性化によりチャネルが開かなくなり、活動電位の終結に役立つ。カルバマゼピンやラモトリギンなどの多くの抗てんかん薬は、不活性化からの回復を遅らせ、ニューロンが活動電位を発火する能力を低下させる。不活性化は活動電位を発火しているニューロンでのみ起こる。つまり、速い不活性化を調節する薬は、活動細胞での発火を選択的に減少させる。遅い不活性化は似ているが、電位依存性ナトリウムチャネルを完全に遮断することはなく、活性化と不活性化の両方が数百ミリ秒以上かけて起こる。ラコサミドは、より脱分極していない膜電位でこの不活性化を引き起こします。つまり、ラコサミドは、てんかんの焦点にあるニューロンに典型的な、脱分極または長時間活動しているニューロンにのみ影響します。^{[ 20 ]}ラコサミドの投与は、反復的なニューロン発火の抑制、過興奮性ニューロン膜の安定化、および長期チャネル利用可能性の低下をもたらしますが、生理機能には影響しません。^{[ 21 ]}ラコサミドは二重の作用機序を持っています。また、コラプシン応答メディエータータンパク質2 （CRMP-2）を調節し、脳内での異常なニューロン接続の形成を防止します。^{[ 22 ]}

ラコサミドは、 AMPA、カイニン酸、NMDA、GABA _A、GABA _B、またはさまざまなドーパミン作動性、セロトニン作動性、アドレナリン作動性、ムスカリン性、またはカンナビノイド受容体に影響を与えず、カリウムまたはカルシウム電流を遮断しません。^{[ 23 ]}ラコサミドは、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンなどの神経伝達物質の再取り込みを調節しません。^{[ 24 ]}さらに、GABAトランスアミナーゼを阻害しません。^{[ 25 ]}

健康な人に経口投与すると、ラコサミドは消化管から急速に吸収されます。初回通過効果による薬剤の損失は少なく、経口バイオアベイラビリティはほぼ100%です。^{[ 30 ]}成人では、ラコサミドは血漿タンパク質結合率が15%未満と低く、他の薬剤との相互作用の可能性が低くなります。ラコサミドは経口投与後約1～4時間で血漿中濃度が最高になります。ラコサミドの半減期は約12～16時間で、患者が酵素誘導剤も服用している場合でも変わりません。したがって、この薬剤は12時間間隔で1日2回投与されます。ラコサミドは腎臓から排泄され、薬剤の95%が尿中に排泄されます。^{[ 31 ]}化合物の40%は元の構造から変化せず、残りの排泄物はラコサミドの代謝物です。薬物のわずか0.5%が糞便中に排泄される。^{[ 32 ]}ラコサミドの主な代謝経路は、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP3A4を介した脱メチル化である。^{[ 33 ]}

ラコサミドの用量反応曲線は、経口投与量800 mgまで、静脈内投与量300 mg まで直線的で比例関係にある。 ^{[ 34 ]}ラコサミドは薬物相互作用の可能性が低く、ナトリウムチャネルに作用する他の抗てんかん薬（AED）との薬物動態学的相互作用は認められていない。^{[ 35 ]}アフリカツメガエル卵母細胞におけるラコサミドのCRMP-2への結合に関する研究では、競合的結合と特異的結合の両方が示された。ラコサミドのKd値は₅ μM弱、 _Bmaxは約200 pM/mgである。^{[ 36 ]}血漿中のラコサミドの分布容積（Vd _）は0.6 L/kgであり、これは水の総量に近い。ラコサミドは両親媒性であり、したがって親水性であると同時に、血液脳関門を通過するのに十分な親油性も有する。^{[ 37 ]}    

ラコサミドの以下の3段階合成法は1996年に提案された。

( R )-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパン酸を無水酢酸と酢酸で処理する。得られた生成物をまずN-メチルモルホリン、イソブチルクロロホルメート、ベンジルアミンで処理し、次にヨウ化メチルと酸化銀で処理してラコサミドを生成する。^{[ 41 ]}

近年、より効率的な合成経路が提案されており、以下のようなものがある。^{[ 42 ]}

ラコサミドは、少なくとも1300人の患者を対象とした3つのプラセボ対照二重盲検ランダム化試験で試験されました。 ^{[ 52 ]}部分発作のコントロールが不十分な患者に対するラコサミドのさまざまな用量の有効性と安全性を判断するために実施された多施設、多国籍、プラセボ対照、二重盲検、ランダム化臨床試験では、ラコサミドを他の抗てんかん薬に加えて1日400ミリグラムと600ミリグラムの用量で投与すると、発作頻度が有意に減少することがわかりました 。^{[ 53 ]}

糖尿病性神経障害患者を対象とした小規模試験では、ラコサミドはプラセボと比較して有意に優れた鎮痛効果を示した。^{[ 54 ]}ラコサミドを他の1～3種類の抗てんかん薬と併用投与した場合、患者によく耐容された。18週間の治療期間を設定した多施設共同二重盲検プラセボ対照第III相試験では、1日400mgのラコサミド投与により糖尿病性神経障害患者の痛みが有意に軽減されることがわかった。^{[ 22 ]} 

小径線維末梢神経障害に関する小規模（n=24）研究でも良好な結果が得られた。^{[ 55 ]}

ラコサミドは国際一般名（INN）です。以前はエルロサミド、ハルコセリド、SPM-927、ADD 234037として知られていました。^{[ 24 ]}

ラコサミドは、 UCB社ではVimpatというブランド名で、Acute Pharmaceuticals社ではMotpoly XRというブランド名で販売されています。^{[ 56 ] [ 57 ]}パキスタンでは、 GD Searle社がLacolitというブランド名で販売しています。^{[ 58 ]}