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| 過敏症 | |
|---|---|
| その他の名前 | 過剰な驚き、過剰な驚愕反応、驚愕病[1] |
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| 神経受容体グリシン受容体サブユニットα-1 （GLRA1）の変異は、過敏性脳症を引き起こす可能性があります。 | |
| 発音 |
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| 専門 | 神経学 |
| 症状 | 突然の聴覚、視覚、触覚刺激に対する驚愕反応の増加 |
| 合併症 | アルコールや薬物の使用の増加 |
| 間隔 | 慢性 |
| 原因 | GLRA1遺伝子、GLRB遺伝子、SLC6A5遺伝子、X連鎖遺伝子（ARHGEF9）またはGPHN遺伝子のいずれかの変異[2] |
| 薬 | クロナゼパム、ジアゼパム、フェノバルビタール、カルバマゼピン、5-ヒドロキシトリプトファン、フェニトイン、バルプロ酸、ピラセタム[2] |
| 頻度 | 40,000人に1人[2] |
ハイパーエクプレキシア（/ ˌ h aɪ . p ər . ɛ k ˈ p l ɛ k . s i . ə /、「誇張された驚き」）は、触覚または聴覚刺激に対する顕著な驚愕反応とそれに続く筋緊張亢進の期間を特徴とする神経疾患です。筋緊張亢進は主に体幹に現れ、睡眠中に軽減するか、1 歳を過ぎると目立たなく なります。
典型的なエクプレキシアは、グリシン神経伝達において重要な役割を果たす多数の異なる遺伝子の遺伝子変異によって引き起こされます。グリシンは中枢神経系で抑制性神経伝達物質として使用されます。エクプレキシアは一般的に遺伝性疾患に分類されます。[3]一部の疾患はエクプレキシアの過剰な驚愕を模倣することがあります。[4]
兆候と症状
ハイパーエクプレキシアの主な3つの兆候は、全身の硬直、出生時から始まる過剰な驚愕反応、夜間ミオクローヌスである。[5]罹患した人は、硬直の発作の間は完全に意識がある。硬直の発作では、強制的に目を閉じ、四肢を伸ばす動作が起こり、その後、全身の硬直が続き、時には制御不能な転倒が起こる。[6]当初、この疾患は「重症」と「軽症」の2つに分類され、軽症は過剰な驚愕反射を特徴とするが、硬直は見られない。[6]この疾患の遺伝学的証拠は、重症のみで発見されている。[6]
過呼吸の他の兆候や症状としては、新生児の無呼吸発作、睡眠中の過度の動き、頭部牽引反射などがあります。乳児突然死のいくつかの症例との関連については議論が続いています。[3]
遺伝学
ハイパーエクプレキシアは、シナプス前タンパク質とシナプス後タンパク質の両方をコードするさまざまな遺伝子によって引き起こされることが知られています。影響を受ける遺伝子に応じて、現れる症状や遺伝の種類は異なります。[要出典]
GLRA1
ハイパーエクプレキシアと決定的に結び付けられた最初の遺伝子はGLRA1でした。[6] GLRA1 遺伝子はグリシン受容体のα 1サブユニットをコードし、グリシン受容体のβ サブユニットとともにシナプスグリシン受容体を形成します。抑制性グリシン受容体は、脳幹と脊髄での迅速な反応を促進するリガンド依存性塩素チャネルです。α 1 サブユニットのみで構成されるホモマーグリシン受容体は、正常なイオンチャネル電気生理学を示しますが、シナプス接合部で隔離されていません。[7]したがって、 野生型グリシン受容体は、α 1 サブユニットとβ サブユニットの 3:2 または 2:3 の比率の五量体 ヘテロマーであると推定されます。[7]
これらのヘテロマー内では、α1サブユニットがグリシンに結合して構造変化を起こし、ペンタマーの構造変化を誘発してイオンチャネルが開くと考えられています。常染色体優性遺伝[6]が最初に報告されましたが、常染色体劣性遺伝の症例も少なくとも同数報告されています。[8]これまでのところ、構造的に正常なタンパク質がグリシンに結合できない、またはグリシンに反応して必要な構造変化を適切に起こせない変異は優性形態の疾患を引き起こし、一方、受容体タンパク質に統合できない短縮または大幅に奇形のサブユニットをもたらす変異は劣性形態を引き起こすというのが一般的なルールです。[8]
GLRB
GLRB遺伝子はグリシン受容体のβサブユニットをコードしている。βサブユニットからなるホモマーグリシン受容体はグリシン刺激に反応して開かないが[9]、βサブユニットはゲフィリンとの相互作用を通じて受容体の適切な局在に不可欠であり、その結果シナプス間隙での受容体のクラスター化が生じる。[10]そのため、GLRB遺伝子内の欠陥は常染色体劣性遺伝を示す。[11]
SLC6A5
SLC6A5遺伝子は、ニューロンのシナプス前グリシン再取り込みトランスポーターであるGlyT2トランスポーターをコードしています。主にグリア細胞に見られるGlyT1トランスポーターと比較して、GlyT2はグリシン作動性ニューロンの軸索末端内のグリシンを高濃度に維持するのに役立ちます。 [12] SLC6A5遺伝子の変異は、常染色体劣性遺伝パターンにおけるハイパーエクプレキシアと関連しています。[13]この遺伝子内の欠陥は、トランスポーターの細胞膜への組み込みに影響を与えるか、トランスポーターが輸送する分子（ナトリウムイオン、塩化物イオン、グリシン）に対する親和性に影響を与えると仮定されています。[13]これらの作用はいずれも、適切なグリシン神経伝達に必要な高濃度のグリシン小胞を生成するシナプス前細胞の能力を大幅に低下させます。GPHNとARHGEF9 は、ハイパーエクプレキシアの遺伝的原因のリストによく含まれていますが、実際には、これらは古典的なハイパーエクプレキシアとはまったく異なる、はるかに複雑な表現型を生み出します。そのため、これらはもはや原因遺伝子とは見なされていません。[引用が必要]
インド
ゲフィリンはグリシン受容体を調整すると考えられている膜貫通タンパク質で、遺伝子GPHNによってコードされています。この遺伝子のヘテロ接合変異は、ハイパーエクプレキシアの散発的な症例で確認されていますが、突然変異自体が実際に病原性であるかどうかについては実験データから結論が出ていません。[14]ゲフィリンは、グリシン受容体のベータサブユニットと細胞内の微小管構造の両方に結合する作用により、シナプス接合部でのグリシン受容体のクラスター形成に不可欠です。 [10]ゲフィリンは、シナプスでのGABA 受容体のクラスター形成とモリブデン補因子の合成にも役立ちます。 [15]ゲフィリンは多機能であるため、変異した形ではハイパーエクプレキシアの一般的な遺伝的原因とは考えられません。[14]
ARHGEF9
コリビスチンをコードする遺伝子ARHGEF9の欠陥は、てんかんを伴う過敏症を引き起こすことが示されています。[16] ARHGEF9 遺伝子は X 染色体上にあるため、この遺伝子はX 連鎖劣性遺伝を示します。コリビスチンタンパク質は、グリシンおよび GABA 受容体の適切な局在に不可欠な、適切なゲフィリン標的化を担っています。コリビスチン機能の欠陥は、シナプス間隙におけるグリシンおよび GABA 受容体の欠乏につながります。[16]
診断
乳児が遺伝性過反射症であるかどうかを診断するために用いられる兆候は3つある。出生直後から子供の体全体が硬直している場合、騒音やその他の刺激に過剰反応する場合、刺激に対する反応の後に子供が自発的な動きを一切行えないほど全身が硬直している場合である。[17]子供の頃に症状を示さなかった患者の場合、脳波と筋電図の組み合わせが、この病気の診断に役立つ可能性がある。脳波では覚醒または注意力の急上昇以外の異常な活動は示されないが、筋電図では急速な筋肉反応と反射亢進が示される。それ以外の場合、遺伝子検査が唯一の確定診断である。[17]他の症状がない限り、 MRIとCTスキャンは正常である。[17]
処理
最も一般的に使用されている効果的な治療はクロナゼパムであり、これは別の抑制性神経伝達物質であるGABAの効能を高める。[3]遺伝性および後天性過敏性脳卒中においてレベチラセタムが使用されたという逸話的な報告がある。 [18]筋緊張亢進および無呼吸の発作中、症状を解消するために四肢と頭部を強制的に体幹の方に動かすことがある。これは「ヴィジェーヴァノ法」と呼ばれる。[19]
歴史
この疾患は1958年にキルシュタインとシルフェルスキオルドによって初めて記述され、彼らは「点頭発作」のある家族を報告しました。[20] 1962年にコック博士とブリュイン博士は、乳児の筋緊張亢進として最初に現れた未確認の遺伝性症候群を報告しました。 [21]この大規模なオランダの家系における遺伝子解析により、GLRA1遺伝子内の変異が明らかになり、これがハイパーエクプレキシアに関連する最初の遺伝子となりました。[6]
参照
参考文献
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外部リンク
- Hyperekplexia に関する GeneReview/NIH/UW エントリー