結核の管理とは、 結核 （TB）の治療に用いられる技術や手順、あるいは単に結核の治療計画を指します。
活動性結核の医学的標準治療は、最初の 2 か月間、イソニアジド 、リファンピシン (リファンピンとも呼ばれる)、ピラジナミド 、およびエタンブトール の併用による短期治療です。この初期期間中、イソニアジドは末梢神経障害 を回避するためにピリドキサールリン酸 と併用されます。その後、イソニアジドは残りの 4 か月間 (粟粒 結核の場合は 6 ～ 8 か月) にリファンピシンと併用されます。肺結核の場合は 6 か月、粟粒結核の場合は 8 ～ 10 か月の治療後に、患者はすべての生きた結核菌から解放されると予想されます。[ 1 ]
潜在性結核 または潜在性結核感染（LTBI）は、イソニアジド単剤療法で3～9か月間治療されます。この長期治療は、肝毒性 の発現リスクを伴うことがよくあります。イソニアジドとリファンピシンを3～4か月間併用する方法は、肝毒性のリスクを軽減しながらLTBIを治療する上で同等に効果的であることが示されています。LTBIの治療は、活動性結核の蔓延を防ぐ上で不可欠です。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]
薬物
最初の行 第一選択の抗結核薬の名前には、半標準化された3文字と1文字の略語があります: [ 5 ]
第一選択の抗結核薬の名前は、リファマイシン（リファンピシン など）、イソニアジド、ピラジナミド、エタンブトールの使用を指す「RIPE」という覚え方で覚えられることが多い。 [ 6 ]
米国では、必ずしも広く受け入れられている名称や略語が用いられていない。例えば、リファンピシンはリファンピンと表記され、RIFと略される一方、ストレプトマイシンはSTMと略される。リファンピシンにはRIF、RFP、RMPといった表記が頻繁に用いられており、併用療法にはIRPE、HRZE、RIPE、IREPといった表記が用いられるが、これらは投与スケジュールによって同義語またはほぼ同義語となる。その他にも、様々な略語が広く用いられている。
世界保健機関 （WHO）が推奨するこのシステムでは、「RIPE」は「RHZE」となります。（結核は結節（小さな塊茎）にちなんで名付けられ、塊茎は熟していると同時に 根茎 でもあるため、どちらも覚えやすい語源となります。）この治療法は「HREZ」とも呼ばれています。
薬剤投与計画も同様に、ある程度標準化された方法で略記されます。薬剤は、1文字の略語を用いて記載されます（上記の順序は、おおよそ臨床現場への導入順序です）。接頭辞は投与期間（月数）を示し、添え字は間欠投与（例えば3 は週3回投与）を示し、添え字がない場合は毎日投与を示します。
ほとんどの治療法は、最初の高強度フェーズ に続き、継続フェーズ （強化フェーズまたは根絶フェーズとも呼ばれる）があります。高強度フェーズが最初に行われ、次に継続フェーズが行われ、2つのフェーズはスラッシュで区切られます。
それで、
2時間/4時間3 これは、イソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、ピラジナミドを2か月間毎日投与し、その後イソニアジドとリファンピシンを週3回4か月間投与することを意味します。いくつかの研究では、リファンピシン、イソニアジド、ピラジナミドの併用により、薬剤性肝障害 のリスクが増加することが示されています。[ 7 ] [ 8 ]
米国では、耐性率が高いため、ATS/IDSA/CDCはストレプトマイシンを第一選択薬とはみなしていません。 [ 9 ] WHOは そのような推奨はしていません。
2行目 第二選択薬（WHOグループ2、3、4）は、第一選択薬に抵抗性を示す疾患（すなわち、超多剤耐性結核 （XDR-TB）または多剤耐性結核 （MDR-TB））の治療にのみ使用されます。[ 10 ] [ 11 ] p- アミノサリチル酸）、2）毒性の副作用がある場合（例：シクロセリン）、3）効果はあるものの、多くの発展途上国では入手できない場合（例：フルオロキノロン）。
3行目 第三選択薬（WHOグループ5）には、有用である可能性はあるものの、有効性が疑わしい、あるいは証明されていない薬剤が含まれる。
これらの薬剤は、効果があまり高くない（例：クラリスロマイシン）か、有効性が証明されていない（例：リネゾリド、R207910）ため、ここにリストされています。リファブチンは有効ですが、ほとんどの発展途上国にとって価格が高すぎるため、WHOのリストには含まれていません。
標準的な治療法
根拠と証拠 結核は50年以上にわたり併用療法 で治療されてきた。単剤療法は（潜在性結核 や化学予防の場合を除き）用いられておらず、単剤療法では 耐性が 急速に発達し、治療が失敗に終わる。[ 12 ] [ 13 ] 自然突然変異 の発生率はよく知られており、EMBでは 10⁷回の 細胞分裂につき1回の突然変異、STMとINHでは10⁸回 の細胞分裂につき1回の突然変異、RMPでは10¹⁰回の細胞分裂につき1回の突然変異である。 [ 14 ]
広範囲に及ぶ肺結核の患者の体内には約 10 12 個の細菌が存在し、したがって、おそらく約 10 5 個の EMB 耐性菌、10 4 個の STM 耐性菌、10 4 個の INH 耐性菌、および 10² 個の RMP 耐性菌を保有していると考えられます。耐性変異は自然発生的に独立して出現するため、INH と RMP の両方に自然耐性を持つ細菌を保有する確率は 10 8 分の 1 × 10 10 分の 1 = 10 18 分の 1 であり、4 種類の薬剤すべてに自然耐性を持つ細菌を保有する確率は 10 33 分の 1 です。これはもちろん単純化しすぎですが、併用療法を説明するのに役立つ方法です。
併用療法を支持する理論的な理由は他にもあります。併用療法で使用される薬剤はそれぞれ異なる作用機序 を持っています。INHは増殖中の細菌に対して殺菌作用を示します。EMBは低用量では 静菌 作用を示しますが、結核治療ではより高用量の殺菌作用を示す用量で使用されます。RMPは殺菌作用があり、滅菌効果もあります。PZAは殺菌作用は弱いものの、酸性環境、マクロファージ内、または急性炎症部位に存在する細菌に対して非常に効果的です。
リファンピシンが登場するまで、使用されていた結核治療レジメンはすべて18か月以上でした。1953年、英国の標準レジメンは3SPH/15PHまたは3SPH/15SH 2 でした。1965年から1970年の間に、EMBがPASに取って代わりました。RMPは1968年に結核の治療に使用され始め、 1970年代のBTS 研究では2HRE/7HRが有効であることが示されました。1984年のBTS研究では、2HRZ/4HRが有効であることが示され[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]
DOTSは 「直接観察短期療法」の略で、世界保健機関 （WHO）の結核撲滅のための世界計画における主要な柱の一つです。DOTS戦略は、5つの主要な行動ポイントに焦点を当てています。最初の要素は、持続可能な金融サービスの増加と、結核撲滅に特化した政府による短期および長期計画の作成です。WHOは、結核を予防する貧困基準を削減するための動員資金の促進を支援しています。DOTS戦略の2番目の要素は症例発見で、細菌学 の検査精度の向上と、検査機関から医師や患者へのコミュニケーションの改善が含まれます。症例発見とは、細菌学の検出と検査を行う検査機関が正確であり、医師や患者に情報を提供していることを意味します。3番目の戦略は、標準治療と患者サポートを提供することです。適切な治療を遵守するためのガイドラインは、結核の撲滅に役立つ医薬品を提供し、結核が患者 の生活の妨げにならないようにフォローアップチェックを行うことです。多くの患者が不衛生な生活環境で働き続けたり、治療費を支払うのに十分なお金がなかったりする可能性があるため、文化的な障壁が数多く存在します。市民が治療を受けられるように手当やインセンティブを提供するプログラムも必要です。DOTSの4番目の要素は、信頼できる抗生物質を長期的に持続的に供給する管理プログラムを持つことです。最後に、5番目の要素は、DOTSアプローチが効果的であることを確認するために治療計画を記録して監視することです。DOTSは、結核プログラムに構造を与えるだけでなく、結核と診断された市民が将来の細菌感染を防ぐプロトコルを遵守することを保証することも目的としています。[ 18 ]
これらには、結核の制御に対する政府の取り組み、結核症状を積極的に報告する患者に対して行われる喀痰塗抹顕微鏡検査に基づく診断、直接観察短期化学療法、確実な薬剤供給、症例と治療結果の標準化された報告と記録が含まれます。[ 19 ] 3 ）で使用されます。週2回の投与は効果的ですが [ 20 ]
適切に実施された DOTS による治療の成功率は 95% を超え、多剤耐性結核菌株の出現を防止します。DOTS を実施することで、結核の再発の可能性が減り、治療失敗が減少します。これは、DOTS 戦略のない地域では一般的に医療水準が低いことが一因です。[ 19 ] [ 21 ] [ 19 ] [ 21 ] [ 22 ] サハラ以南アフリカでの結核治療で非常に成功していることから、DOTSを糖尿病、高血圧、てんかんなどの 非感染性疾患 にも拡大すべきだと提唱している。[ 23 ]
DOTS-Plus戦略 WHOは1998年にDOTSプログラムを拡張し、多剤耐性結核（MDR-TB）の治療を含めるようにしました（「DOTS-Plus」と呼ばれています）。[ 24 ] [ 25 ]
DOTS-Plusでは培養検査が陰性になるまで毎月経過観察を行うことが推奨されますが、DOTSでは推奨されません。培養検査が陽性であったり、3か月の治療後も症状が改善しない場合は、薬剤耐性疾患または服薬遵守不良の可能性について患者を再評価する必要があります。3か月の治療後も培養検査が陰性にならない場合は、治療経過を綿密にモニタリングするために、患者を入院させることを検討する医師もいます。
肺に影響を及ぼさない結核は、肺外結核 中枢神経系 の疾患は、この分類から明確に除外される。
英国と世界保健機関 （WHO）の推奨は2時間/4時間、米国の推奨は2時間/7時間です。ランダム化比較試験から、 結核性リンパ節炎 [ 26 ] 脊椎結核 [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] 、
リンパ節結核 （結核性リンパ節炎）患者の最大25%は、治療後に症状が悪化し、その後改善に向かいます。これは通常、治療開始後数ヶ月以内に起こります。治療開始後数週間でリンパ節が腫れ始め 、以前は硬かったリンパ節が軟化して結核性頸部リンパ節炎 に進行することもあります。これは治療の失敗と解釈すべきではなく、患者（および医師）が不必要にパニックになる一般的な原因です。辛抱強く治療を続ければ、2～3ヶ月後にはリンパ節は再び縮小し始め、リンパ節の再穿刺や再生検は不要になります。微生物学的検査を再度行うと、同じ感受性パターンで生存可能な細菌が引き続き存在することが示され、さらに混乱を招きます。結核治療の経験が浅い医師は、治療が効いていないと考えて、二次治療薬を追加することがよくあります。このような状況では、安心させてあげることだけが必要です。ステロイド剤は、特に痛みを伴う腫れを抑えるのに有効な場合があるが、必ずしも必要ではない。追加の抗生物質も不要であり、治療期間を延長する必要もない。
腹部結核の治療において、6ヶ月間の治療期間が不十分であるという証拠はなく、再発予防のために9ヶ月間の治療期間を追加しても追加的な利点はない。
しかし、上記の結論を確認するには、より大規模な研究が必要である。[ 30 ]
中枢神経系の結核 中枢神経系の結核には、結核性髄膜炎と結核腫という2つの主要な形態がある。[ 31 ]
結核は中枢神経系（髄膜、脳、脊髄 ）に影響を与えることがあり、その場合はそれぞれ結核性髄膜炎 、結核性脳炎 、結核性脊髄炎 と呼ばれます。標準的な治療法は12ヶ月間の薬剤投与（2時間ごとに10時間）で、ステロイド剤の投与が必須です。
髄液 培養が陽性となるのは症例の半分以下であるため、診断は困難であり、したがって症例の大部分は臨床的疑いのみに基づいて治療される。髄液 のPCRは 微生物学的検出率を大幅に向上させるものではない。培養は依然として最も感度の高い方法であり、最低5 mL（できれば20 mL）の髄液を分析に送る必要がある。髄液は一般的に正常であるため、結核性脳炎（または脳の結核）の診断には脳生検 が必要となる場合がある。これは常に可能とは限らず、可能であっても、抗結核療法の試行で同じ結果が得られる可能性があるのに、患者にこのような侵襲的で潜在的に危険な処置を受けさせることが正当化されるかどうかについて、一部の臨床医は議論するだろう。おそらく脳生検の唯一の正当化は、薬剤耐性結核が疑われる場合である。
結核性髄膜炎の治療には、より短い治療期間（例えば6ヶ月）で十分である可能性もあるが、この問題を扱った臨床試験はない。結核性髄膜炎の治療を受けた患者の髄液は、12ヶ月後でも異常であることが多い。[ 32 ] [ 33 ] 治療の延長や繰り返しの適応とはならない。したがって、治療経過を監視するために腰椎穿刺 による髄液の繰り返し採取を行うべきではない。
結核性髄膜炎 と結核性脳炎はまとめて分類されることが多いものの、多くの臨床医の経験では、その進行や治療への反応は異なる。結核性髄膜炎は通常、治療によく反応するが、結核性脳炎は長期治療（最長2年）が必要となる場合があり、ステロイド投与期間も長期（最長6ヶ月）に及ぶことが多い。結核性髄膜炎とは異なり、結核性脳炎では病状の進行をモニタリングするために、脳のCT またはMRI検査を繰り返し行う必要がある場合が多い。
中枢神経系結核は血液感染によって二次的に発生する可能性があるため、一部の専門家は粟粒結核 患者における髄液のルーチン検査を推奨している。[ 34 ]
中枢神経系結核の治療に最も有効な抗結核薬は以下のとおりです。
INH（脳脊髄液浸透率 100%） RMP（10～20％） EMB（髄膜の炎症が25～50％に限る） PZA（100％） STM（炎症を起こした髄膜は20%のみ） LZD （20％）シクロセリン （80～100％）エチオナミド （100％）PAS （10～50％）（炎症を起こした髄膜のみ）結核性髄膜炎ではステロイドの使用が一般的である（下記のセクションを参照）。アスピリンが有益である可能性を示唆する、設計の不十分な試験の証拠があるが[ 35 ] [ 36 ] 。
ステロイド 結核の治療におけるコルチコステロイド （プレドニゾロンや デキサメタゾン など）の有用性は、結核性髄膜炎 および結核性心膜炎 において証明されている。結核性髄膜炎の投与量は、デキサメタゾン8～12mgを 1日1回投与し、6週間かけて漸減する（より正確な投与量を求める場合は、Thwaitesら、2004年[ 37 ] 60mgを1日1回投与し、4～8週間かけて漸減する。
ステロイドは、胸膜炎 、極めて進行した結核、および小児結核において、一時的な効果をもたらす可能性がある。
胸膜炎：プレドニゾロン20～ 40mgを1日1回投与し、4～8週間かけて徐々に減量する。 極めて進行した結核：1日40～60mgを 4～8週間かけて徐々に減量する 小児の結核治療： 1週間は2～ 5mg/kg/日、 次の週は1mg/kg/日、その後5週間かけて徐々に減量する。ステロイドは腹膜炎 、粟粒結核 、結核性骨髄炎、結核性骨髄炎、喉頭結核、リンパ節炎、泌尿生殖器疾患に有効である可能性があるが、エビデンスは乏しく、ステロイドのルーチン使用は推奨できない。これらの患者に対するステロイド治療は、担当医が症例ごとに検討すべきである。[ 38 ] [ 39 ]
サリドマイドは 結核性髄膜炎に効果がある可能性があり、ステロイド治療に反応しなかった患者に使用されている。[ 40 ]
不遵守 結核治療を不規則かつ不確実な方法で受ける患者は、治療失敗、再発、薬剤耐性結核菌株の発生リスクが大幅に高まる。
患者が服薬を怠る理由は様々です。結核の症状は治療開始後数週間で治まることが多く、その後、多くの患者は服薬を続ける意欲を失ってしまいます。服薬状況を確認し、患者が服薬に関して抱えている問題を特定するために、定期的なフォローアップが重要です。再発や薬剤耐性の発現リスクがあるため、患者には錠剤を規則正しく服用すること、そして治療を完了することの重要性を伝える必要があります。
主な不満の一つは、錠剤の大きさです。特に問題なのはPZA（ピラジナミド）で、錠剤は馬用の錠剤ほどの大きさです。PZAシロップを代替薬として提供することもできますし、錠剤の大きさが本当に問題で、液剤が入手できない場合は、PZAを完全に省略することも可能です。PZAを省略する場合は、治療期間が大幅に長くなることを患者に警告する必要があります（PZAを省略する投与計画の詳細は後述します）。
もう一つの不満は、吸収を促進するために薬を空腹時に服用しなければならないことです。これは患者にとって守るのが難しい場合があり（例えば、食事の時間が不規則なシフト勤務者など）、薬を飲むためだけに毎日通常より1時間早く起きなければならない場合もあります。実際には、多くの医師や薬剤師が認識しているよりもルールは厳しくありません。問題は、RMPの吸収は脂肪と一緒に服用すると低下しますが、炭水化物、タンパク質[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]
服薬遵守状況を確認するために、尿中のイソニアジドとリファンピシンの濃度を検査することが可能です。尿検査の結果は、イソニアジドの半減期がリファンピシンよりも長いという事実に基づいています。
尿検査でイソニアジド とリファンピシンが 陽性反応を示したが、患者はおそらく完全に服薬遵守していた。尿検査でイソニアジドのみが陽性反応を示した 。患者は診察前の数日間に薬を服用していたが、当日はまだ服用していなかった。尿検査でリファンピシンのみが陽性反応を示した 。患者はここ数日間薬を服用していなかったが、クリニックに来る直前に服用した。尿検査でイソニアジドとリファンピシンの両方が陰性だった 。患者は数日間、どちらの薬も服用していない。医師が患者に治療を強制できない国（例えば英国）では、尿検査は患者との不必要な対立を招くだけで、服薬遵守率の向上には役立たないという意見もある。一方、法的手段を用いて患者に服薬を強制できる国（例えば米国）では、尿検査は服薬遵守を確保する上で有効な補助手段となり得る。
RMPは尿や体液（涙、汗など）をオレンジピンク色に着色するため、尿検査ができない場合は有用な代替手段となり得る（ただし、この色は投与後約6～8時間で薄れる）。
フィリピン大学マニラ校の研究者らは、肺外結核 （EPTB）の症例に関する研究で、EPTBの症状が他の疾患と類似しているため、疾患の特定が遅れ、投薬も遅れることを発見した。これは最終的に、EPTBの死亡率と発生率の上昇につながる。[ 49 ]
世界保健機関 （WHO）は、服用する錠剤の数を減らして治療へのアドヒアランスを向上させ、処方ミスを減らす可能性もある固定用量配合剤の処方を推奨しています。 2016年に発表されたコクランレビュー では、「固定用量配合剤と単剤製剤の間には、おそらくほとんど、あるいは全く違いがない」という中程度の質の証拠が見つかりました。[ 50 ]
治療遵守戦略 前述のとおり、抗結核薬治療への不遵守は、治療失敗や薬剤耐性結核の発症につながる可能性があります。したがって、全体的な治療戦略は、服薬遵守の促進に焦点を当てるべきです。WHOと疾病管理予防センター （CDC）は、多面的な患者中心のケアアプローチを推奨しています。[ 9 ] [ 51 ] [ 9 ] [ 9 ] [ 52 ] [ 52 ] [ 53 ]
結核患者は、同じ経験を持つ仲間や回復者からの精神的な支えからも恩恵を受けることがあります。STOP TB 、TB Alert 、Treatment Action Group (TAG)などの支援団体や患者支援グループは、結核の回復者同士をつなぐ活動を行っています。
副作用 個々の抗結核薬の副作用に関する情報については、各薬剤に関する個別の記事を参照してください。
重大な副作用の相対的な発生率は、注意深く記述されています。[ 54 ]
INH 0.49 患者月あたり100人月 RMP 0.43 EMB 0.07 PZA 1.48 全ての薬物 2.47 これは、標準的な短期療法（2時間リゾチーム/4時間）の期間中に、患者1人あたり8.6%が薬物療法の変更を必要とするリスクがあることを意味します。本研究において、重篤な副作用のリスクが最も高いと特定されたのは以下の人々です。
60歳以上、 女性、 HIV陽性患者、および アジア人。 どの薬剤がどの副作用の原因となっているかを特定するのは非常に難しい場合があるが、それぞれの相対的な頻度は分かっている。[ 55 ]
血小板減少症：リファンピシン（RMP） 神経障害：イソニアジド（INH） めまい：ストレプトマイシン（STM） 肝炎：ピラジナミド（PZA）、RMP、INH 発疹：PZA、RMP、エタンブトール（EMB） 血小板減少症は リファンピシンの項目を参照してください。
神経障害 感覚神経障害 であり、末梢神経障害に運動神経障害が認められた場合は、必ず他の原因を調査する必要があります。末梢神経障害が発生した場合は、INHの投与を中止し、ピリドキシンを 1日3回50mg投与する必要があります。神経障害が発生した後に高用量のピリドキシンを投与しても、神経障害の進行を止めることはできません。他の原因（糖尿病 、アルコール依存症、腎 不全、栄養失調、妊娠など）で末梢神経障害のリスクがある患者には、治療開始時にピリドキシン 10mgを毎日投与する必要があります。INHのその他の神経学的副作用の詳細については、イソニアジド の項目を参照してください。
発疹は ピラジナミド（PZA）が原因であることが最も多いですが、どの結核治療薬でも発生する可能性があります。どの薬剤が原因かを特定するには、下記に詳述する肝炎治療と同じ投与法を用いた試験投与が必要となる場合があります。
RMP治療開始後 最初の2週間は、発疹を伴わない痒みが一般的です。治療を中止せず、痒みは通常自然に治まることを患者に伝えるべきです。クロルフェニラミン などの鎮静作用 のある抗ヒスタミン剤を短期間服用すると、痒みを軽減できる場合があります。
治療中の発熱 には、さまざまな原因が考えられます。結核の自然な反応として発熱が起こる場合（この場合、治療開始後3週間以内に解熱するはずです）、薬剤耐性によって発熱が起こる場合（ただし、この場合、病原体が2種類以上の薬剤に耐性を持っている必要があります）、二次感染や追加の診断によって発熱が起こる場合（結核患者も治療中にインフルエンザやその他の病気にかかる可能性があります）、ごくまれに薬剤アレルギーによって発熱が起こる場合もあります。医師は、結核の診断が誤っている可能性も考慮する必要があります。患者が2週間以上治療を受けており、発熱が最初は治まった後に再び発熱した場合は、72時間すべての結核薬の投与を中止するのが妥当です。すべての結核薬の投与を中止しても発熱が続く場合は、発熱の原因は薬剤ではありません。治療を中止して発熱が治まった場合は、原因を特定するために薬剤を個別に検査する必要があります。薬剤性肝炎の試験投与（下記参照）と同じ方法を用いることができます。薬物熱の原因として最も頻繁に挙げられる薬剤はRMPです。詳細はリファンピシン の項目に記載されています。
薬剤性肝炎 結核治療による薬剤性肝炎 の死亡率は約5%である。[ 56 ] [ 57 ]
肝機能検査 （LFT）は治療開始時に実施すべきですが、正常であれば再検査は不要です。患者には肝炎の症状についてのみ警告すれば十分です。一部の臨床医は治療中のLFTの定期的なモニタリングを強く推奨しており、その場合は治療開始から2週間後、その後は問題が検出されない限り2か月ごとに検査を実施すれば良いとされています。
RMP治療ではビリルビン値の上昇が予想されます（RMPはビリルビン排泄を阻害するため）。通常、10日後には正常値に戻ります（肝酵素の産生が増加して代償するため）。ビリルビン値の一時的な上昇は、特に気にしなくても問題ありません。
肝トランスアミナーゼ（ALT およびAST ）の上昇は、治療開始後最初の3週間によく見られます。患者に症状がなく、上昇が過度でない場合は、特に処置は必要ありません。一部の専門家は、正常上限値の4倍をカットオフ値として推奨していますが、この数値が他の数値よりも優れているという根拠はありません。一部の専門家は、黄疸が臨床的に明らかになった場合にのみ治療を中止すべきだと考えています。
結核治療中に臨床的に意義のある肝炎が発生した場合は、肝トランスアミナーゼ値が正常値に戻るまで全ての薬剤投与を中止すべきである。患者の状態が重篤で結核治療を中止できない場合は、肝トランスアミナーゼ値が正常値に戻るまでSTMとEMBを投与すべきである（これら2つの薬剤は肝炎との関連はない）。
劇症肝炎は結核治療の過程で発生する可能性があるが、幸いにもまれである。しかし、緊急肝移植が必要となる場合があり、死亡例も報告されている。
薬剤誘発性肝炎の試験投与 薬剤は個別に再投与する必要があります。これは外来では実施できず、厳重な観察下で行わなければなりません。各試験投与後、最低4時間は15分間隔で患者の脈拍と血圧を測定するために看護師が立ち会う必要があります（問題が発生する場合、ほとんどは試験投与後6時間以内に発生します）。患者は急激に容態が悪化する可能性があり、集中治療室へのアクセスが確保されている必要があります。薬剤は以下の順序で投与してください。
1日目：INHを1/3または1/4の量で投与 2日目：INHを半量投与 3日目：INHを全量投与 4日目：RMPを1/3または1/4の量で服用 5日目：RMPを半量服用 6日目：RMPを全量投与 7日目：EMBを1/3または1/4の量で投与 8日目：EMBを半量投与 9日目：EMBを全量投与 試験投与は1日1回までとし、試験投与中は他の薬剤の投与を中止する必要があります。例えば、4日目には患者にはRMPのみが投与され、他の薬剤は投与されません。患者が9日間の試験投与を完了した場合、PZAが肝炎の原因であると推定するのが妥当であり、PZAの試験投与は不要となります。
薬剤検査の順番を採用する理由は、結核治療において最も重要な薬剤がINHとRMPであるため、これらを最初に検査するからです。PZAは肝炎を引き起こす可能性が最も高い薬剤であり、また最も簡単に省略できる薬剤でもあります。EMBは結核菌の感受性パターンが不明な場合に有用であり、菌がINHに感受性があることが分かっている場合は省略できます。標準的な薬剤をそれぞれ省略したレジメンを以下に示します。
薬剤の試験順序は、以下の考慮事項に基づいて変更される可能性がある。
最も有用な薬剤（INHとRMP）を最初に試験すべきである。なぜなら、これらの薬剤が治療計画に含まれていないと、治療効果が著しく低下するからである。 反応を引き起こしている可能性が最も高い薬剤は、できるだけ遅く検査すべきである（場合によっては全く検査する必要がない）。これにより、患者がすでに（おそらく）危険な副作用を起こした薬剤を再び投与すること を避けることができる。[ 58 ] 同様の原則に基づき、発熱や発疹などの他の副作用に対しても、同様の対策が適用される可能性がある。
標準治療計画からの逸脱 肺結核の治療において、標準的な治療法から逸脱することを支持する証拠がある。喀痰培養陽性で、治療開始時に塗抹検査が陰性の患者は、わずか4か月の治療で良好な結果が得られる（これはHIV陽性患者では検証されていない）。喀痰培養陰性の患者は、わずか3か月の治療で良好な結果が得られる（これらの患者の中には、そもそも結核にかかったことがない人もいるためかもしれない）。[ 61 ]
必ずしも最初から4種類の薬剤で治療する必要はないかもしれません。例えば、結核菌株が完全に感受性であることが分かっている患者の濃厚接触者の場合、その菌株もINHに感受性があると予想されるため、2HRZ/4HR（EMBとSTMは省略）を使用することが許容されます。実際、イソニアジド耐性率が上昇した1990年代初頭までは、多くの国でこれが推奨される標準治療レジメンでした。
脳や脊髄に及ぶ結核（髄膜炎 、脳炎 など）は現在、2HREZ/10HR（合計12ヶ月の治療）で治療されていますが、これが2HREZ/4HRよりも優れているという証拠はありません。6ヶ月以上の期間で治療を受けた患者の間で再発率に差はありません。しかし、この疑問に答えるためには、より適切に設計された研究が必要です。[ 62 ]
イソニアジドを省略した治療法 イソニアジド耐性は、英国（2010年）の分離株の6.9%を占めています。[ 63 ]
HREZを2か月間投与した後にイソニアジド耐性結核菌に感染していることが判明した場合は、さらに10か月間REに変更すべきであり、イソニアジドに不耐性の場合も同様である（ただし、患者が適切に管理されている場合は2REZ/7REも許容される可能性がある）。米国では、6RZEにモキシフロキサシンなどのキノロン系薬剤を追加する選択肢が推奨されている。これらの治療法すべてについてエビデンスレベルは低く、どれか一つを他よりも推奨する根拠はほとんどない。
リファンピシンを省略した治療法 英国におけるリファンピシン（RMP）耐性の有病率は1.4%である。[ 63 ] [ 64 ] 肝炎 または血小板減少症 がリファンピシン中止の最も一般的な理由である）。第一選択薬の中でリファンピシンは最も高価であり、最も貧しい国では、そのためリファンピシンを省略したレジメンがよく使用される。リファンピシンは結核治療に利用できる最も強力な殺菌薬であり、リファンピシンを省略したすべての治療レジメンは標準レジメンよりも大幅に長くなる。
英国の推奨は18HEまたは12HEZです。米国の推奨は9～12HEZで、キノロン系薬剤（例えばMXF）を追加することも可能です。
ピラジナミドを省略した治療法 PZAはHREZ療法において発疹、肝炎、関節痛などの一般的な副作用の原因であり、PZAに不耐性を示す患者では安全に投与を中止できる。M. tuberculosisにおけるPZA単独耐性はまれであるが 、M . bovisは PZA
代替療法としては 2HRE/7HR があり、これについては優れた臨床試験の証拠があります。[ 65 ] [ 15 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 67 ] [ 69 ]
この治療法（2時間/7時間）は、 M . bovis がピラジナミドに対して本来的に耐性を持っているため、 M. bovis の治療に用いられる第一選択治療法である。
エタンブトールを除外した治療法 EMBに対する不耐性や耐性はまれです。患者が本当に不耐性であるか、EMBに耐性のある結核に感染している場合は、2HRZ/4HRが許容されるレジメンです。[ 70 ]
結核およびその他の疾患
肝疾患 アルコール性肝疾患の患者は結核のリスクが高い。結核性腹膜炎の発生率は肝硬変患者で特に高い。[ 71 ]
治療は大きく分けて 2 つのカテゴリーに分類されます。A) 肝機能検査値がほぼ正常な肝硬変患者 (Childs A 肝硬変)。このような患者には、標準的な 4 種類の薬剤を 2 か月投与し、その後 2 種類の薬剤を残りの 4 か月投与します (合計 6 か月の治療)。B) 肝機能検査値が異常な肝硬変患者 (Childs B および C)。2010 年の WHO ガイドラインによると、疾患の重症度と代償不全の程度に応じて、肝毒性のある薬剤の数を変更することで、次の治療法を使用できます。中等度の疾患 (Childs B 肝硬変など) では 1 種類または 2 種類の肝毒性のある薬剤を使用できますが、代償不全の Child C 肝硬変では肝毒性のある薬剤は完全に避けます。 • 肝毒性のある薬剤が 2 種類ある場合 – イソニアジド、リファンピシン、エタンブトールを 9 か月投与 (イソニアジド感受性が確認されるまで) – イソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、ストレプトマイシンを 2 か月投与した後、イソニアジドとリファンピシンを 6 か月投与 • 肝毒性のある薬剤が 1 種類ある場合 – イソニアジド、エタンブトール、ストレプトマイシンを 2 か月投与した後、イソニアジドとエタンブトールを 10 か月投与 • 肝毒性のある薬剤がない場合 – ストレプトマイシン、エタンブトール、キノロンを 18 ～ 24 か月投与。肝疾患のある患者は、結核治療中、肝機能検査を定期的にモニタリングする必要があります。
妊娠 妊娠自体は結核のリスク要因ではありません。
リファンピシンはホルモン避妊薬の 効果を低下させるため、結核治療中は避妊 に関して追加の注意を払う必要がある。
妊娠中に結核を治療しないと、流産や胎児の重大な異常のリスクが高まります。妊婦の治療については、米国ガイドラインでは妊娠中の結核治療にピラジナミド（PZA）を使用しないことを推奨していますが、英国およびWHOガイドラインではそのような推奨はなく、PZAは妊娠中に一般的に使用されています。妊娠中の結核治療には豊富な経験があり、妊娠中のPZAの毒性作用はこれまで確認されていません。リファンピシン（RMP）の高用量（ヒトで使用される量よりもはるかに多い）は動物に神経管欠損を引き起こしますが、ヒトではそのような影響は確認されていません。妊娠中および産褥期には肝炎のリスクが高まる可能性があります。妊娠可能な年齢のすべての女性に、結核治療が完了するまで妊娠を避けるよう助言することが賢明です。
アミノグリコシド系薬剤 （STM 、カプレオマイシン 、アミカシン ）は、胎児に難聴を引き起こす可能性があるため、妊娠中は慎重に使用する必要があります。担当医師は、母親の治療による利益と胎児への潜在的な害を比較検討する必要があり、アミノグリコシド系薬剤で治療を受けた母親の子供に良好な結果が報告されています。[ 72 ] [ 73 ]
腎臓病 腎不全患者は、結核に罹患するリスクが10～30倍高くなります。免疫抑制剤を投与されている、または腎移植を検討されている腎疾患患者は、必要に応じて潜在性結核 の治療を検討すべきです。
アミノグリコシド系薬剤 （STM、カプレオマイシン 、アミカシン ）は、腎臓への損傷リスクが高まるため、軽度から重度の腎疾患患者には使用を避けるべきです。アミノグリコシド系薬剤の使用を避けられない場合（例えば、薬剤耐性結核の治療など）は、血清濃度を綿密にモニタリングし、副作用（特に難聴）があれば報告するよう患者に警告する必要があります。末期腎不全で腎機能が全く残っていない患者にはアミノグリコシド系薬剤を使用できますが、薬剤濃度を容易に測定できる場合に限ります（多くの場合、測定できるのはアミカシン濃度のみです）。
軽度の腎機能障害の場合、結核治療に通常使用される他の薬剤の投与量を変更する必要はありません。重度の慢性腎臓病 （GFR <30）の場合、EMBの投与量を半減するか、または投与を完全に中止する必要があります。PZAの投与量は20
透析患者に2HRZ/4HRを使用する場合、初期の高強度投与期には毎日投与する必要があります。継続投与期には、各血液透析セッションの終了時に投与し、透析を行わない日は投与しないでください。
HIV HIV感染患者の場合、可能であれば、結核治療が完了するまでHIV治療を延期すべきである。
英国における現在のガイドライン（英国HIV協会提供）は以下のとおりです。
CD4細胞数が200を超える場合は、結核治療の6ヶ月が完了するまで治療を延期する。 CD4細胞数が100～200の場合、最初の2ヶ月間の集中治療期が完了するまで治療を延期する。 CD4 数が 100 未満の場合、状況は不明確であり、この問題を検証する臨床試験に患者を登録する必要があります。これらの患者が結核と HIV の両方の専門医によって管理された場合、どちらの疾患についても転帰が損なわれないという証拠があります。[ 74 ] 結核治療中にHIV治療を開始する必要がある場合は、HIV専門薬剤師の助言を求めるべきです。一般的に、NRTI との重大な相互作用はありません。ネビラピンはリファンピシンと併用してはいけません。エファビレンツは使用できますが、使用量は患者の体重によって異なります（ 体重が50kg未満の場合は1日600mg 、 50kg を超える場合は1日800mg ）。エファビレンツの血中濃度は治療開始後すぐに確認する必要があります（残念ながら、これは米国では日常的に提供されているサービスではありませんが、英国では容易に利用できます）。プロテアーゼ阻害剤は 可能な限り避けるべきです。リファマイシンとプロテアーゼ阻害剤を併用している患者は、治療失敗または再発のリスクが高くなります。[ 75 ]
世界保健機関 （WHO）は、HIV患者へのチオアセタゾンの使用は致命的な 剥脱性皮膚炎 のリスクが23％あるため、使用しないよう警告している。[ 76 ] [ 77 ]
Caprisa 003 (SAPiT) 研究によると、結核治療中に抗レトロウイルス薬の投与を開始した患者の死亡率は、結核治療完了後に投与を開始した患者よりも56%低かった（ハザード比0.44（95%信頼区間：0.25～0.79）、p=0.003）。
てんかん INHは発作リスクの増加と関連している可能性があります。INH
結核治療では抗てんかん薬との薬物相互作用が多数発生するため、血中薬物濃度を綿密にモニタリングする必要があります。リファンピシンとカルバマゼピン、リファンピシンとフェニトイン、リファンピシンとバルプロ酸ナトリウムの間には深刻な相互作用があります。必ず薬剤師に相談してください。
COVID-19（新型コロナウイルス感染症 結核とCOVID-19は「呪われたデュエット」であり、早急な対応が必要です。結核は重症COVID疾患のリスク因子とみなされるべきであり、結核患者はワクチン接種を含むCOVID-19予防対策の優先対象とされるべきです。[ 78 ]
薬剤耐性
定義 多剤耐性結核（MDR-TB）は、少なくともINHとRMPに耐性のある結核と定義される。[ 79 ]
2006年10月現在、「超多剤耐性結核」（XDR-TB）は、キノロン系薬剤に耐性があり、かつ カナマイシン 、カプレオマイシン 、アミカシン のいずれか1つにも耐性がある多剤耐性結核と定義されています。[ 80 ] [ 81 ]
MDR-TBとXDR-TBの治療原則は同じです。主な違いは、XDR-TBは有効な治療選択肢が少ないため、MDR-TBよりもはるかに高い死亡率と関連していることです。[ 81 ] [ 82 ]
薬剤耐性結核の疫学 1997年に35か国を対象に行われた調査では、調査対象国の約3分の1で2%を超える割合が判明した。薬剤耐性結核の発生率が最も高かったのは旧ソ連、バルト三国、アルゼンチン、インド、中国で、これは国の結核対策プログラムが不十分または失敗していることと関連していた。同様に、1990年代初頭にニューヨーク市で多剤耐性結核の発生率が高くなったのは、レーガン 政権による公衆衛生プログラムの解体と関連していた。[ 83 ] [ 84 ]
ポール・ファーマーは、治療費が高額になればなるほど、貧しい国々が治療を受けるのが難しくなると指摘している。ファーマーはこれを基本的人権の否定に近いと考えている。アフリカの治療の質が低いのは、多くのアフリカ文化に、治療スケジュールに不可欠な「時間の概念」が欠けていることが一因である。[ 85 ]
多剤耐性結核は、薬剤感受性結核の治療中に発症することがあり、これは常に患者が薬の服用を忘れたり、治療コースを完了しなかったりすることが原因である。
幸いなことに、多剤耐性結核菌株は、感染力や伝染力が低いようです。イソニアジド耐性結核菌はモルモットでは毒性が低いことが長年知られており、疫学的証拠によれば、多剤耐性結核菌株は自然界では優勢ではありません。ロサンゼルスで行われた研究では、多剤耐性結核の症例のうち、集団発生していたのはわずか6%でした。しかし、これは油断できる理由にはなりません。多剤耐性結核の死亡率は肺がんと同程度であることを忘れてはなりません。また、免疫力が低下している人（HIVなどの疾患や薬剤の影響によるもの）は、結核に感染しやすいことも忘れてはなりません。
小児は多剤耐性結核（MDR-TB）および超多剤耐性結核（XDR-TB）の罹患率が増加している感受性の高い集団である。小児患者の診断は困難であるため、多くの症例が適切に報告されていない。小児のXDR-TBの症例は、米国を含むほとんどの国で報告されている。[ 86 ]
2006年に南アフリカでXDR-TBのアウトブレイクが初めて報告され、クワズール・ナタール州 の地方病院で53人の患者が集団発生し、1人を除く全員が死亡した。[ 82 ] [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ]
多剤耐性結核の治療 多剤耐性結核の治療と予後は、感染症よりも癌の治療と予後に非常によく似ています。死亡率は最大80%に達し、これは以下のような多くの要因に依存します。
その生物が耐性を持つ薬剤の数（少ないほど良い）、 患者に投与される薬の数（5種類以上の薬で治療を受けた患者の方が予後が良い）、 注射薬を投与するかどうか（少なくとも最初の3ヶ月間は投与すべきである）、 担当医師の専門知識と経験、 患者が治療にどれだけ協力的か（治療は困難で長く、患者側の忍耐と決意が必要となる）、 患者がHIV陽性であるか否かに関わらず（HIVとの重複感染は死亡率の上昇と関連している）。 治療コースは最低でも18か月、場合によっては数年に及ぶこともあります。手術が必要になる場合もありますが、最適な治療を行っても死亡率は依然として高いままです。とはいえ、良好な結果を得ることは可能です。少なくとも18か月間続き、直接観察される要素を含む治療コースは、治癒率を69%まで高めることができます。[ 95 ] [ 96 ]
多剤耐性結核（MDR-TB）の治療は、MDR-TBの治療経験を有する医師が行うべきである。専門施設以外で治療を受けた患者の死亡率および罹患率は、専門施設で治療を受けた患者と比較して著しく高い。
明らかなリスク（例えば、多剤耐性結核患者との接触歴）に加えて、多剤耐性結核のリスク因子には、男性であること、HIV感染、過去の収監歴、結核治療の失敗、標準的な結核治療への反応不良、および標準的な結核治療後の再発などが含まれる。
ポール・ファーマーが 「アウトカムギャップ」と呼ぶものにより、多剤耐性結核（MDR-TB）患者の大部分は治療を受けることができない。MDR-TBに罹患した人の大多数は「資源の乏しい環境」に住んでおり、国際機関が治療費を負担できない国に技術を提供することを拒否しているため、治療を受けられない。その理由は、第二選択薬が高価すぎるため、貧困国ではMDR-TBの治療法が持続可能ではないからである。ファーマーは、これは社会的不正義であり、「効果的な治療」を受ける余裕がないという状況に直面しているというだけで人々が死ぬことを許してはならないと主張している。[ 85 ]
多剤耐性結核（MDR-TB）の治療は、感受性試験に基づいて行う必要があります。この情報なしにMDR-TB患者を治療することは不可能です。MDR-TBが疑われる患者を治療する場合は、感受性試験の結果が出るまで、 SHREZ、 MXF 、シクロセリンの併用療法を開始する必要があります。
rpoB [ 97 ] 遺伝子プローブ ( rpoB )の結果が陽性であることがわかっている場合は、RMP を省略して SHEZ+ MXF +シクロセリンを 使用するのが妥当です。MDR-TB が疑われるにもかかわらず患者に INH を継続する理由は、INH は結核の治療に非常に強力なので、微生物学的に無効であることが証明されるまで省略するのは愚かだからです。
イソニアジド耐性（katG [ 98 ] mabA-inhA [ 99 ]
感受性が判明しており、分離株がINHとRMPの両方に耐性であることが確認された場合、既知の感受性に基づいて、以下の順序で5種類の薬剤を選択する必要があります。
薬は、効果が高く毒性が低いほどリストの上位に、効果が低い、毒性が高い、あるいは入手が困難なほどリストの下位に配置される。
一般的に、あるクラスの薬剤のうち 1 つに対する耐性は、そのクラスのすべての薬剤に対する耐性を意味しますが、リファブチンは例外です。リファンピシン耐性は必ずしもリファブチン耐性を意味するわけではないため、検査機関に検査を依頼する必要があります。各薬剤クラスでは、使用できる薬剤は 1 つだけです。治療に使用できる 5 つの薬剤を見つけるのが難しい場合は、臨床医は高レベルの INH 耐性を調べるよう依頼できます。菌株が低レベルの INH 耐性 (0.2 ) のみを持っている場合は、高用量の INH を治療計画の一部として使用できます。薬剤を数える場合、PZA とインターフェロンはゼロとしてカウントされます。つまり、4 つの薬剤による治療計画に PZA を追加する場合は、5 つの薬剤にするために別の薬剤を選択する必要があります。複数の注射剤（STM、カプレオマイシン、またはアミカシン）を使用することはできません。これらの薬剤の毒性作用は相加的であるためです。可能であれば、アミノグリコシドは最低3か月間毎日投与し（その後は週3回投与するかもしれません）、他のフルオロキノロンが利用可能な場合は、シプロフロキサシンを結核の治療に使用すべきではありません。[ 104 ]
MDR-TB での使用が検証された間欠的投与法はありませんが、臨床経験では、注射薬を週 5 日間投与しても (週末に投与できる人がいないため) 結果が劣ることはないようです。直接観察療法は MDR-TB の転帰を改善するのに確かに役立ち、MDR-TB の治療の不可欠な部分として考慮されるべきです。[ 105 ]
治療効果は、喀痰培養検査を繰り返し（可能であれば毎月）行うことで確認する必要があります。多剤耐性結核（MDR-TB）の治療は最低18ヶ月間継続し、培養検査で陰性となるまで9ヶ月間は中止できません。MDR-TB患者が2年以上治療を受けることは珍しくありません。
多剤耐性結核（MDR-TB）患者は、可能であれば陰圧室に隔離すべきである。MDR-TB患者は、免疫抑制 患者（HIV感染患者、または免疫抑制剤 を服用中の患者）と同じ病棟に入院させてはならない。MDR-TBの管理においては、治療遵守の綿密なモニタリングが極めて重要であり（そのためだけに、入院を強く勧める医師もいる）、喀痰塗抹検査が陰性、あるいは培養検査が陰性になるまで（数ヶ月、あるいは数年かかる場合もある）、これらの患者を隔離すべきだと主張する医師もいる。これらの患者を何週間（あるいは何ヶ月）も入院させ続けることは、実際的にも物理的にも不可能な場合があり、最終的な決定は、その患者を治療する医師の臨床判断に委ねられる。担当医師は、治療遵守のモニタリングと毒性作用の回避の両方において、治療薬物モニタリング（特にアミノグリコシド系薬剤）を最大限に活用すべきである。
サプリメントの中には、結核治療の補助として役立つものもあるが、多剤耐性結核（MDR-TB）の治療薬の数を数える目的においては、0としてカウントされる（すでに4種類の薬剤を服用している場合、アルギニン、ビタミンD、またはその両方を追加することは有益かもしれないが、5種類にするにはもう1種類薬剤が必要である）。
下記に挙げた薬剤は、やむを得ない状況で使用されてきたものであり、効果があるかどうかは定かではありません。これらは、上記のリストにある5種類の薬剤が入手できない場合に使用されます。
2012年12月28日、米国食品医薬品局 （FDA）は、多剤耐性結核の治療薬としてベダキリン （ジョンソン・エンド・ジョンソン社がSirturoとして販売）を承認した。これは40年ぶりの新治療薬である。Sirturoは、標準治療が奏効せず、他に選択肢がない患者に対する併用療法で使用される。Sirturoは アデノシン三リン酸 合成酵素（ATP合成酵素 ）阻害剤である。[ 116 ] [ 117 ]
以下の薬剤は市販されていない実験段階の化合物ですが、臨床試験の一環として、または人道的見地から製造元から入手できる場合があります。その有効性と安全性は不明です。
多剤耐性結核の治療において、手術（肺葉切除術 または肺全摘術 ）が果たす役割を示す証拠が増えつつあるが、早期に行うべきか、後期に行うべきかはまだ明確に定義されていない。
現代の外科的管理を 参照
アジアにおける経営 アジア太平洋地域は、多剤耐性結核を含む世界の結核患者の58%を占めています。[ 120 ] [ 120 ]
フィリピン 2005年から2009年にかけて、フィリピンのマギンダナオ にある政府機関であるIPHO-Maguindanaoは、結核の意識向上を図るため、カトリック救援サービス（CRS）と提携しました。CRSは、結核検査の資金提供を目的としたUSAID支援プロジェクトを実施しました。[ 121 ] [ 121 ]
インド 1906年、インドは結核患者の治療と隔離のための最初の空気衛生施設を開設した。しかし、世界保健機関（WHO）は、資金不足と正確な結核症例管理を報告できる治療計画がないインドの国家プログラムをレビューした。1945年までに、病気の予防に関するメッセージを広めるのに役立つキャンペーンのおかげで、予防接種スクリーニングが成功した。[ 122 ]
バングラデシュ、カンボジア、インドネシアでは、5歳未満の子供の潜在性結核の診断治療が行われています。これらの国では、IGRA法（インターフェロンガンマ放出アッセイ）が用いられています。IGRA検査と診断は、新鮮な血液サンプルを抗原と対照と混合する全血細胞検査です。結核に感染した人は、抗原と混合すると血流中にインターフェロンガンマが存在します。[ 123 ] [ 124 ]
ベトナム WHOによると、ベトナムは 世界で結核の負担が最も高い22か国の中で13位にランクされている。ベトナムでは毎日約400件の結核の新規症例と55人の死亡が発生している。[ 125 ] [ 125 ] [ 126 ] [ 125 ]
アジアの結核関連非営利団体 国際結核救援友の会は、 結核の予防と蔓延防止をミッションとする小規模な非政府組織です。FITは患者の診断だけでなく、結核の感染を阻止し苦痛を軽減することを目的とした包括的な患者中心の結核プログラムの試験運用として、予防的な結核検出も行っています。この組織は、住民が直面するリスクと負担のレベルが高いため、島でのスクリーニングに重点を置いています。FITは、探索、治療、予防、統合的な持続可能性という方法を通じて、島の住民の大部分（約2022人の患者）と緊密に協力し、積極的な地域社会への働きかけ、患者中心のケア、利害関係者の関与を提供するパイロットプログラムでホーチミン市公衆衛生協会と提携しています。[ 127 ]
ハノイ にある国立結核肺疾患研究所は 、中央レベルでの結核対策活動の指揮と管理を担当しています。同研究所は、保健省による結核関連戦略の策定、およびシステム管理と専門的ガイドラインの取り扱いを支援しています。省レベルのセンターは、患者の診断、治療、管理、国家結核対策プログラム（NTP）が発行する結核対策政策の実施、省保健局および省結核対策委員会のガイドラインに基づく行動計画の策定を行っています。地区は結核の発見と患者の治療を行うことができます。すべての地区には、結核専門医、検査室、X線装置があり、地区病院には結核科または結核感染症科があります。地区レベルは、NTPの実施と監視、およびコミューンにおける結核対策プログラムの監督と管理も担当しています。コミューンレベルでは、地区レベルの指示に従って治療を行い、薬剤を投与し、子供にワクチンを接種します。結核対策において、村の保健員は、結核が疑われる患者の特定、診察や検査に関するカウンセリングの実施、治療を受けている患者への家庭訪問、CHCとの月例会議での問題点の報告において極めて重要な役割を果たしている。[ 127 ]
TB Allianceは 、南アフリカに拠点を置く非政府組織で、2000年代初頭に設立されました。このNGOは、結核の世界的な研究と新しい結核ワクチンの開発をリードする非営利団体です。[ 128 ]
FHI 360は、米国国際 開発庁（USAID） の資金援助を受けてミャンマー、中国、タイで結核患者の治療と支援を行う国際的な非営利団体です。同団体は、医療従事者が抗生物質を投与し、患者の副作用をモニタリングするためのアプリ「DOTsync」を開発しました。このアプリは、医療従事者が患者の経過観察を行い、結核治療の効果を確認できるため、結核撲滅に極めて重要です。
Operation ASHAは 、2006年に設立された結核の非営利団体です。インドとカンボジアに拠点を置くOperation ASHAは、「e-Compliance」の開発に重点を置いています。これは、患者が指紋を使用して医療記録にアクセスし、薬を服用する時間をテキストメッセージで毎日リマインダーとして受け取ることができる、検証およびSMSテキストメッセージングシステムです。[ 129 ]
治療失敗 治療に失敗した患者と再発した患者は区別する必要がある。結核治療を完了し、治療に反応して治癒したように見える患者は、治療失敗ではなく再発とみなされ、以下の別のセクションで説明する。
患者は、以下の場合に治療が失敗したと言われます。
治療に反応しない（治療期間全体を通して咳と痰の産生が続く）、または[ 130 ] 治療に対する反応が一時的なものに過ぎない（患者は最初は良くなるが、治療中にもかかわらずその後再び悪化する）。 結核治療に全く反応しない患者（たとえ一時的であっても）は非常にまれです。これは、治療開始前に治療レジメンに含まれるすべての薬剤に対する耐性があることを意味するからです。治療中に全く反応が見られない患者には、まず、服薬状況を詳しく確認し、場合によっては入院させて治療状況を観察する必要があります。血液や尿のサンプルを採取して、結核治療薬の吸収不良 の有無を確認することもあります。服薬状況が良好であることが確認できれば、結核以外の疾患（結核の診断に加えて）の可能性が非常に高くなります。このような患者については、診断を慎重に見直し、結核菌培養および感受性検査のための検体を採取する必要があります。症状が改善した後に再び悪化した患者についても、同様に治療遵守状況を詳しく確認する必要があります。治療遵守が確認された場合は、治療開始前に微生物学的検査のための検体が採取されていたとしても、耐性結核（多剤耐性結核を含む）の検査を行う必要があります。
処方ミスや調剤ミスは、治療に反応しない患者の一部に見られます。免疫不全は、治療不応のまれな原因です。ごく一部の患者では、治療失敗は極端な生物学的変動を反映しており、原因が特定できない場合があります。
治療再発 治療中に症状が改善したものの、治療を中止した後に再び症状が悪化した場合、患者は再発したとみなされます。治療中に一時的な改善しか見られない場合、あるいは治療に全く反応しない場合は、治療失敗とみなされ、上記で説明しました。
すべての治療レジメンには、たとえ治療を100％遵守して忠実に服用した場合でも、わずかな再発率が伴います（標準的なレジメンである2HREZ/4HRでは、試験条件下での再発率は2～3％です）。[ 15 ]
再発した患者では耐性菌の発生確率が高くなるため、感受性試験用の培養検体を採取するためにあらゆる努力を払う必要があります。とはいえ、再発した患者のほとんどは感受性株で再発しており、これらの患者は再発ではなく再感染している可能性もあります。このような患者は以前と同じ治療法で再治療できます（治療法に薬剤を追加する必要はなく、治療期間を延長する必要もありません）。
世界保健機関（WHO）は、微生物学的検査が利用できない場合（結核が高度に蔓延している国の大部分）には、2SHREZ/6HREの投与レジメンを推奨しています。このレジメンは、完全感受性結核（再発患者で最も多く見られる所見）に対する最適な治療を提供するとともに、INH耐性結核（最も多く見られる耐性形態）の可能性にも対応できるように設計されています。
結核は生涯にわたって再発のリスクがあるため、治療終了時にはすべての患者に対し、結核再発の症状について警告し、症状が再発した場合は必ず医師の診察を受けるよう厳重に指示すべきである。
治療の試み 結核が高度に流行している 地域では、発熱しているが感染源が見つからない患者に遭遇することは珍しくありません。医師は、徹底的な検査で他のすべての疾患を除外した後、結核治療の試みを行うことがあります。[ 135 ]
この方法はWHOやほとんどの国のガイドラインでは推奨されていません。[ 136 ]
外科的治療 外科手術は1930年代以降、結核の治療において重要な役割を果たしてきた。
過去の外科的管理 結核に対する最初の成功した治療法はすべて外科的治療でした。これは、治癒した結核性空洞がすべて閉じているという観察に基づいています。そのため、外科的治療は、開いた空洞を閉じて治癒を促進することを目的としていました。これらの処置はすべて、抗生物質が普及する以前の時代に行われていました。外科医が、その目的は病原体から酸素を奪うことだと考えていたという俗説がありますが、病原体が嫌気性条件下でも生存できることはよく知られていました。これらの処置は21世紀の基準からすると野蛮だと考えられるかもしれませんが、当時、少なくとも2000年代の肺がんと同程度の死亡率だった病気に対する潜在的な治療法であったことを忘れてはなりません。
再発性または持続性の気胸 最も単純で初期の治療法は、胸腔内に空気を送り込んで患部の肺を虚脱させ、それによって開いた空洞を塞ぐというものだった。気胸は常に自然に治癒したが、この処置は数週間ごとに繰り返す必要があった。 横隔神経圧迫 横隔膜 に神経を供給する横隔膜神経 を切断または圧迫することで、その側の横隔膜を永久的に麻痺させる。麻痺した横隔膜が持ち上がり、その側の肺が虚脱することで、空洞が閉じる。胸郭形成術 空洞が肺尖部に位置する場合、胸郭形成術を行うことができた。6～8本の肋骨を折って胸腔内に押し込み、その下の肺を潰した。これは外見を損なう手術であったが、繰り返しの手術の必要性を回避できた。ノボシビルスク結核研究所 （ロシア）では、肺切除が禁忌となる複雑な空洞型結核の患者に対して、過去50年間、骨形成胸郭形成術（胸膜外胸郭形成術の一種）が用いられてきた。[ 137 ] 配管 肺塞栓術は、顔面 を変形させるような大手術の必要性を軽減した。この手術では、胸腔内に磁器製の球を挿入し、その下にある肺を圧迫して縮小させた。1930年代と1940年代には、周術期死亡 率が極めて高かったため、感染した肺の外科的切除はほとんど試みられなかった。[ 138 ]
現代の外科的管理 現代では、結核の外科的治療は多剤耐性結核の管理に限られています。数ヶ月の治療後も培養陽性のままのMDR-TB患者は、感染組織を切除することを目的として、肺葉切除術 または肺全摘術を受けるよう勧められることがあります。手術の最適なタイミングは定義されておらず、手術は依然として重大な合併症を引き起こします。 [ 139 ] [ 140 ] [ 141 ] [ 142 ] [ 143 ] [ 144 ] [ 145 ] [ 146 ] [ 147 ] 。 142 ] 1983年
治療された結核の合併症の中には、再発性喀血、肺の破壊または気管支拡張、膿胸（胸腔 内の膿の貯留）など、外科的治療が可能なものもあります。[ 146 ]
肺外結核では、治癒のためではなく診断のために手術が必要となる場合が多く、リンパ節の外科的切除、膿瘍の排膿、組織生検などがその例です。結核菌培養のために採取した検体は、添加剤（水や生理食塩水も含む）を入れずに滅菌容器に入れて検査室に送付し、できるだけ早く到着させる必要があります。液体培養の設備が利用できる場合は、滅菌部位からの検体を処置直後に接種することができます。これにより、菌の検出率が向上する可能性があります。脊髄結核では、脊椎の不安定性（広範囲の骨破壊がある場合）または脊髄が脅かされている場合に手術が適応となります。結核性膿瘍または膿瘍の治療的排膿はルーチンには適応とならず、適切な治療で治癒します。結核性髄膜炎では、水頭症が合併症として起こりうるため、脳室シャントまたはドレーンの挿入が必要となる場合があります。
栄養 栄養失調が結核の発症リスクを高める強い要因であること[ 148 ] [ 149 ] [ 150 ] BMIが 18.5未満）は適切な抗生物質療法を受けていても死亡リスクが高いことはよく知られています[ 151 ] 診断の遅れ を減らし、治療へのアドヒアランスを向上させる可能性があります[ 152 ] 。
活動性結核の治療を開始した患者では一部の微量栄養素 の血中濃度が低い場合があるが、35件の試験を対象としたコクランレビューでは、無料の食品やエネルギーサプリメントを日常的に提供することが結核治療の成果を改善するかどうかを知るには研究が不十分であると結論付けられている。しかし、栄養補助食品は、おそらく一部の状況では体重増加を改善するだろう。[ 153 ]
ビタミンDと結核治療 ビタミンD欠乏症の結核患者にビタミンDを投与すると、一部の患者には有益となる可能性がある。全体として見ると、喀痰培養陰性化をエンドポイントとした場合、ビタミンD補給には効果がないように見える[ 167 ] [ 168 ]。 [ 169 ] 。TaqIビタミンD受容体のtt 遺伝子型を持ち、ビタミンD欠乏症の患者の一部では、ビタミンD補給により喀痰培養陰性化が促進されるように見える [ 167 ] [ 170 ] 。
19世紀半ばにはすでに、タラ肝油 （ビタミンDが豊富）が結核患者の症状を改善することが指摘されており、[ 171 ] [ 172 ] [ 173 ]
ビタミン D の添加は、試験管内での 単球 およびマクロファージによる M. tuberculosis の殺傷能力を高めるだけでなく[ 107 ] [ 174 ] [ 175 ] [ 176 ] [ 157 ] [ 177 ] [ 178 ] [ 179 ] [ 180 ]
潜在性結核 潜在性結核 感染（LTBI）の治療は、結核感染が発症に進行するリスクを低減することで、結核を制御・根絶するために不可欠である。
「予防療法」と「化学予防」という用語は数十年にわたり使用されており、英国ではこれらの用語が好まれています。これは、活動性の疾患がなく、現在健康な人に薬を投与するものであり、治療の主な目的は、人々が病気になるのを防ぐことにあるからです。「潜在性結核治療」という用語は米国で好まれています。これは、薬が実際に感染を予防するのではなく、既存の無症状感染が活動性になるのを防ぐためです。米国では、「潜在性結核感染症の治療」という用語を使うことで、人々が病気の治療を受けていると確信し、より広く普及するという考えがあります。どちらの用語を優先すべきか、説得力のある理由は存在しません。
潜在性結核感染症（LTBI）の治療を開始する前に、活動性結核を除外するための評価を行うことが不可欠です。活動性結核患者にLTBI治療を行うことは重大な誤りです。結核が適切に治療されないだけでなく、薬剤耐性結核菌株が発生するリスクがあります。
利用可能な治療法はいくつかあります。
9H—イソニアジドを 9ヶ月間投与することが標準治療であり、有効性は93%である。 6H—イソニアジド6ヶ月投与は、費用対効果と患者の服薬遵守率に基づき、地域の結核対策プログラムで採用される可能性がある。これは現在、英国で日常的に推奨されている治療法である。米国ガイドラインでは、この治療法は小児または過去に結核に罹患した痕跡（古い線維性病変）が放射線画像で確認された患者には適用されないとしている。（有効率69%） 6～9H 2 —上記2つの治療法については、直接観察療法 （DOT）の下で投与する場合、週2回の投与が代替手段となります。 4R—リファンピシンを 4か月間服用することは、イソニアジドを服用できない人、またはイソニアジド耐性結核に曝露したことがわかっている人に対する代替療法です。 3HR—イソニアジドとリファンピシンは3ヶ月間投与される場合がある。 2RZ—リファンピシンとピラジナミド の2ヶ月間の投与法は、薬剤誘発性肝炎および死亡のリスクが大幅に増加するため、潜在性結核感染症の治療にはもはや推奨されません。[ 184 ] [ 185 ] 3RPT/INH - 週1回のリファペンチン とイソニアジドの3ヶ月（12回投与）レジメン。[ 2 ] [ 3 ] 治療効果の証拠：
2000年のコクランレビューでは、11件の二重盲検無作為化比較試験と73,375人の患者を対象に、潜在性結核の治療におけるイソニアジド（INH）の6ヶ月および12ヶ月コースを検討した。HIV陽性患者および現在または過去に結核の治療を受けた患者は除外された。主な結果は、INHで治療された患者が2年以上かけて活動性結核を発症する相対リスク（RR）が0.40（95%信頼区間（CI）0.31～0.52）であり、6ヶ月または12ヶ月の治療コース間に有意差はなかった（6ヶ月ではRR 0.44、95% CI 0.27～0.73、12ヶ月では0.38、95% CI 0.28～0.50）。[ 186 ] GRADE 基準 によるエビデンスの全体的な質は低～中程度でした。[ 187 ] [ 188 ]
歴史 ストレプトマイシンとパラアミノサリチル酸は1940年代半ばまでに開発されました。[ 195 ] エジンバラ市立病院の 医師であるジョン・クロフトン卿は、ロンドンの 王立内科医協会 で「結核は克服できない」と題した講演を行い、「この病気は一度きりで完全に克服できる」と提唱しました。 [ 196 ] [ 197 ] [ 196 ] [ 198 ] [ 195 ]
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