ピラジナミド

ピラジナミドは結核の治療に使用される薬です。^{[ 2 ]}活動性結核の場合、リファンピシン、イソニアジド、ストレプトマイシンまたはエタンブトールと併用されることがよくあります。^{[ 3 ]}潜在性結核の治療には一般的に推奨されていません。^{[ 2 ]}経口投与されます。^{[ 1 ]}

一般的な副作用には、吐き気、食欲不振、筋肉痛や関節痛、発疹などがあります。^{[ 2 ] [ 4 ]}より深刻な副作用には、痛風、肝毒性、日光過敏症などがあります。^{[ 2 ]}重度の肝疾患やポルフィリン症のある人には推奨されません。^{[ 3 ]}妊娠中の使用が安全かどうかは不明ですが、授乳中は問題ないと思われます。^{[ 3 ]}ピラジナミドは抗マイコバクテリア薬に分類されます。^{[ 2 ]}作用機序は完全には解明されていません^{。[ 2 ]}

ピラジナミドは1936年に初めて製造されましたが、1972年まで広く使用されることはありませんでした。^{[ 5 ]}世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^{[ 6 ]}ピラジナミドはジェネリック医薬品として入手可能です。^{[ 2 ]}

ピラジナミドは、結核菌の治療において、イソニアジドやリファンピシンなどの他の薬剤と併用して、直接観察療法（DOT）としてのみ使用されます。^{[ 4 ]}単独で使用されることはありません。他の適応症はありません。特に、他のマイコバクテリアの治療には使用されません。ウシ型結核菌^{[ 7 ]}およびらい菌は、ピラジナミドに対して本来耐性があります。

ピラジナミドは、治療期間を短縮し、リファンピシンを含むレジメンの殺菌活性を高めるために、治療開始後最初の2か月間に使用されます。^{[ 8 ] [ 9 ]} ピラジナミドを含まないレジメンは、9か月以上服用する必要があります。

ピラジナミドは強力な抗尿酸排泄薬であり^{[ 10 ]}、その結果、低尿酸血症および高尿酸排泄症の原因の診断に適応外使用されている^{[ 11 ]}。これはURAT1 に作用する^{[ 11 ]}。

ピラジナミドの最も一般的な副作用（約1％）は関節痛（関節痛症）ですが、通常は服用を中止する必要があるほど重篤ではありません。^{[ 12 ] [ 13 ]}ピラジナミドは尿酸の腎排泄を減少させることで痛風発作を引き起こす可能性があります。^{[ 14 ]}

ピラジナミドの最も危険な副作用は肝毒性であり、これは用量依存性である。ピラジナミドの旧用量は 1日40～70mg/kgであったが、推奨用量が1日12～30mg/kgに減量されて以来、薬剤性肝炎の発生率は大幅に減少している 。標準的な4剤併用療法（イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトール）では、ピラジナミドが薬剤性肝炎の最も一般的な原因である。^{[ 15 ]}ピラジナミドによる肝炎をイソニアジドまたはリファンピシンによる肝炎と臨床的に区別することは不可能であり、試験投与が必要である（これについては結核治療で詳しく説明する）。

その他の副作用には、吐き気や嘔吐、食欲不振、鉄芽球性貧血、発疹、蕁麻疹、掻痒、排尿困難、間質性腎炎、倦怠感、まれにポルフィリン症、発熱などがあります。

ピラジナミドは経口投与でよく吸収されます。炎症を起こした髄膜を通過し、結核性髄膜炎の治療に不可欠な薬剤です。肝臓で代謝され、代謝産物は腎臓から排泄されます。

ピラジナミドは英国および世界の他の地域では妊娠中に日常的に使用されており、世界保健機関（WHO）も妊娠中の使用を推奨しており、広範な臨床経験から安全であることが示されています。米国では、安全性の証拠が不十分であるとして、ピラジナミドは妊娠中には使用されていません。^{[ 16 ]}ピラジナミドは血液透析 によって除去されるため、投与は常に透析セッションの最後に行う必要があります。

ピラジナミドは、結核菌の増殖を阻害するプロドラッグである。

ピラジナミドは結核菌の肉芽腫に拡散し、そこで結核菌酵素ピラジナミダーゼがピラジナミドを活性型のピラジン酸に変換する。^{[ 17 ]} pH 5～6の酸性条件下では、ゆっくりと漏れ出したピラジン酸はプロトン化された共役酸に変換され、それが容易に菌体内に拡散して蓄積すると考えられている。結果として、酸性pHでは中性pHよりも菌体内に蓄積されるピラジン酸の量が多くなる。^{[ 17 ] [ 18 ]}

ピラジン酸は、細菌が脂肪酸を合成するために必要な酵素である脂肪酸合成酵素（FAS）Iを阻害すると考えられていたが^{[ 19 ]}、これは否定されている^{[ 20 ] [ 21 ]} 。ピラジン酸の蓄積は、膜電位を破壊し、酸性感染部位での結核菌の生存に必要なエネルギー産生を妨害するとも示唆されていた。しかし、酸性環境はピラジナミド感受性に必須ではなく、ピラジナミド治療は細菌内酸性化や膜電位の急速な破壊を引き起こさないため、このモデルも否定されている^{[ 22 ]} 。ピラジン酸はリボソームタンパク質S1（RpsA）に結合して翻訳を阻害すると提案されていたが^{[ 23 ]}、より詳細な実験では、この活性はないことが示されている^{[ 24 ] 。}

現在の仮説では、ピラジン酸は補酵素Aの合成を阻害すると考えられています。ピラジン酸はアスパラギン酸デカルボキシラーゼPanDに弱く結合し、その分解を引き起こします。^{[ 25 ]}これは、ピラジナミドが標的の作用を直接阻害するのではなく、間接的にその破壊を引き起こすという点で、珍しい作用機序です。

PZAとZという略語は標準的で、医学文献でよく使われますが、間違いを防ぐため、薬剤名の略語の使用は避けるのが最善策です。

ピラジナミドはジェネリック医薬品であり、様々な剤形で入手可能です。ピラジナミド錠は、標準的な結核治療レジメンの中で最もかさばる薬剤です。ピラジナミド錠は非常に大きいため、服用が難しいと感じる人もいます。そのような場合は、ピラジナミドシロップという選択肢もあります。

ピラジナミドは、イソニアジドやリファンピシンなどの他の結核治療薬との配合剤としても入手可能です（リファターはその一例です）。

ピラジナミドは1936年に初めて発見され特許を取得しましたが、結核治療薬として使用されるようになったのは1952年になってからです。^{[ 21 ]}ピラジナミドは中性pHでは活性を示さないため、試験管内では結核に対して活性を示さず、通常は生体内でも効果を発揮するとは考えられなかったため、抗結核薬としての発見は注目に値します。^{[ 33 ]}しかし、ニコチンアミドは結核に対して活性があることが知られており、ピラジナミドも同様の効果を持つと考えられていました。レーダーレとメルクで行われたマウスでの実験で結核菌を殺す能力が確認され、すぐにヒトでの使用が開始されました。^{[ 33 ]}