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| 臨床データ | |
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| 商号 | シルトゥーロ |
| その他の名前 | フマル酸ベダキリン、[1] TMC207、[2] R207910、AIDS222089 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a613022 |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| タンパク質結合 | >99.9% [6] |
| 代謝 | 肝臓、CYP3A4による[7] |
| 消失半減期 | 5.5ヶ月[7] |
| 排泄 | 糞便[7] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 32 H 31 Br N 2 O 2 |
| モル質量 | 555.516 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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ベダキリンは、 Sirturoというブランド名で販売されており、活動性結核の治療に使用される薬剤です。[1]具体的には、他の結核治療薬と併用して多剤耐性結核の治療に使用されます。[1] [8] [9]経口摂取します。[3]
一般的な副作用には、吐き気、関節痛、頭痛、胸痛などがあります。 [ 1 ]重篤な副作用には、 QT延長、肝機能障害、死亡リスクの増加などがあります。 [1]妊娠中の害は確認されていませんが、この集団では十分に研究されていません。[10]これは、ジアリールキノリン抗結核薬のクラスです。[1]これは、 M.tuberculosisのアデノシン5'-三リン酸（ATP）を生成する能力を阻害することによって作用します。[1]
ベダキリンは2012年に米国で医療用として承認されました。[1]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[11]
医療用途
2012年12月、米国食品医薬品局（FDA）は、迅速承認制度の一環として、多剤耐性結核およびより耐性のある超多剤耐性結核の場合にのみ、結核（TB）治療薬としての使用を承認した。[12]
2013年現在[アップデート]、世界保健機関（WHO）と米国疾病予防管理センター（CDC）はともに、推奨される治療法が設計できない場合にのみ、多剤耐性結核患者にベダキリンを使用するよう（暫定的に）推奨している。[13] [14] [更新が必要]
副作用
研究でベダキリンに最も多くみられた副作用は、吐き気、関節痛、胸痛、頭痛でした。また、この薬には、hERGチャネルを遮断することでQT間隔を延長する可能性があるため、死亡や不整脈のリスクが増加するというブラックボックス警告があります。[15]ベダキリンを服用するすべての人は、ベースラインと繰り返し心電図によるモニタリングを受ける必要があります。[3]
この薬の承認についてはかなりの論争があり、これまでで最大規模の研究の1つでは、ベダキリンを投与されたグループの死亡者数がプラセボを投与されたグループを上回った。[16]ベダキリン群では79人中10人が死亡し、プラセボ群では81人中2人が死亡した。[17]ベダキリン投与による10人の死亡のうち、1人は自動車事故、5人は基礎にある結核の進行によるものと判断され、3人はベダキリンの投与を中止してからかなり経ってから死亡した。[16]ベダキリンで治療された人の死亡率が高いことには依然として大きな懸念があり、ベダキリンの使用を4剤レジメンを組むことができない状況に限定し、QT間隔を延長する他の薬剤との併用を制限し、目立つ黒枠警告を配置することが推奨されている。[16] [18]
薬物相互作用
ベダキリンは、薬物の酸化代謝を担う肝臓酵素であるCYP3A4の強力な誘導剤または阻害剤である他の薬剤と併用してはならない。 [3]強力な CYP3A4 誘導剤であるリファンピシンとの併用は、薬剤のAUCが 52% 減少する。これにより、身体の薬剤への曝露が減少し、抗菌効果が低下する。強力な CYP3A4 阻害剤であるケトコナゾールとの併用は、AUC が 22% 増加し、副作用の発生率も増加する可能性がある。[3]
作用機序
ベダキリンは、結核菌のATP合成酵素のプロトンポンプを阻害します。[19]これは、ジアリールキノリンと呼ばれるクラスの薬剤の最初のメンバーです。[19]ベダキリンは殺菌性です。[19] ATP産生は細胞のエネルギー産生に必要であり、ATPの喪失により、ベダキリンの投与後数時間以内に結核菌の増殖が抑制されます。[20]ベダキリン誘発性結核菌細胞死は、治療後数日経たないと始まりませんが、その後も一貫して死滅します。[20]
抵抗
ベダキリンの影響を受けるATP合成酵素の特定の部分は、遺伝子atpEによってコード化されたサブユニットcです。atpEの変異は耐性につながる可能性があります。薬物排出ポンプの変異も耐性と関連しています。[21]
歴史
ベダキリンは、7年以上の開発期間を経て、 2004年に抗菌薬と化学療法に関する国際会議（ ICAAC ）で初めて発表されました。 [22]ベダキリンは、ヤンセンファーマシューティカのコーエン・アンドリース率いるチームによって発見されました。[23]
ベダキリンは2012年に米国で医療用として承認されました。[1]
この薬はジョンソン・エンド・ジョンソン（J&J）によって製造されており、同社は他の有効な治療選択肢がない疾患に対する一時的な承認の一種である迅速承認を求めた。 [24]無視されている疾患を治療する薬の承認を得たことで、J&Jは将来の薬のFDAによる迅速な審査を要請することができるようになった。[25]
2012年12月にFDAに承認されたとき、それは40年以上ぶりの結核の新薬でした。[26] [27]
2016年にWHOはこれを必須医薬品として推奨したことで批判を受けた。[28]
WHOの結核プログラムディレクターは、ヤンセンが4年間で3000万ドル相当（治療3万回分）のベダキリンを寄付することを指摘した。 [29]
2023年、ベダキリンの特許を2027年まで延長する申請がインド特許庁によって却下された。[30]特許は2023年7月に失効する予定だったが、J&Jのエバーグリーニング慣行により、結核が深刻ないくつかの国ではジェネリック医薬品の流通が許可されないことになる。 [31]
2023年7月、WHOのStop TBプログラムとジョンソン・エンド・ジョンソンは、Stop TBパートナーシップのグローバル医薬品施設が低所得国と中所得国の大半向けにジェネリックのベダキリンを製造することを許可する合意に達した。[32]
2024年7月、インド特許庁はジョンソン・エンド・ジョンソンのベダキリンの小児用バージョンの申請を却下した。これにより、より手頃な価格のジェネリック代替品の道が開かれ、2023年7月の主要特許の有効期限を過ぎても治療費が80％削減される可能性がある。 [33]
社会と文化
経済
6か月間の費用は、低所得国では約900ドル、中所得国では約3,000ドル、高所得国では約30,000ドルです。[34]
公的機関は ベダキリンの開発に4億5,500万～7億4,700万ドルを投資した。これは所有者であるヤンセン・バイオテックの投資額（推定9,000万～2億4,000万ドル ）の1.6倍～5.1倍に相当すると考えられる。資本化されリスク調整されると、これらのコストはそれぞれ6億4,700万～12億100万ドル と2億9,200万～7億7,200 万ドルとなる。[35]
研究
試験管内実験では、ベダキリンが悪性哺乳類細胞のミトコンドリアATP合成酵素を標的とし、転移率を低下させる可能性があることが示唆されている。[36]
ベダキリンは多剤耐性結核の治療薬として第IIb相試験が行われており、現在第III相試験が進行中である。 [18]塗抹陽性多剤耐性結核の治癒率を改善することが示されたが、死亡率の上昇が懸念されている。[17]
小規模な研究では、非結核性抗酸菌感染症の救済療法としての使用も検討されている。[18]
これは実験的なBPaMZ併用療法（ベダキリン+プレトマニド+モキシフロキサシン+ピラジナミド）の成分である。[37] [38]
参考文献
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