ビオマイシン

ビオマイシン
臨床データ
; 投与経路	筋肉内注射
薬物クラス	アミノグリコシド
ATCコード	なし;
法的地位
法的地位	米国: ℞のみ;
識別子
	IUPAC名 ( S )-3,6-ジアミノ- N -((3 S ,9 S ,12 S ,15 S , Z )-((2 R ,4 S )-6-アミノ-4-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-2-イル)-9,12-ビス(ヒドロキシメチル)2,5,8,11,14-ペンタオキソ-6-(ウレイドメチレン)-1,4,7,10,13-ペンタアザシクロヘキサデカン-15-イル)ヘキサンアミド;
CAS番号	32988-50-4 ; 37883-00-4;
パブケム CID	3037981;
ドラッグバンク	DB06827; 翻訳;
ケムスパイダー	2301596 ; 4445631;
ユニ	ＹＶＵ３５９９８Ｋ５; 型番;
ケッグ	D02270;
チェビ	チェビ:15782 ;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所 ; チェムBL3989823;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	ＤＴＸＳＩＤ００２３７４１;
ECHA 情報カード	100.046.643
化学および物理データ
式	Ｃ２５Ｈ４３Ｎ１３Ｏ１０
モル質量	685.700 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 C1[C@@H](NC(=N[C@H]1O)N)[C@H]2C(=O)NC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N/C(=C\NC(=O)N)/C(=O)N2)CO)CO)NC(=O)C[C@H](CCCN)N;
	インチ InChI=1S/C25H43N13O10/c26-3-1-2-10(27)4-16(41)32-12-6-30-23(47)18(11-5-17(42)37-24( 28)36-11)38-20(44)13(7-31-25(29)48)33-21(45)14(8-39)35-22(46)15(9-40)34- 19(12)43/時7 ,10-12,14-15,17-18,39-40,42H,1-6,8-9,26-27H2,(H,30,47)(H,32,41)(H,33, 45)(H,34,43)(H,35,46)(H,38,44)(H3,28,36,37)(H3,29,31,48)/b13-7-/t10-, 11+、12-、14-、15-、17-、18-/m0/s1 ; キー:GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N ; キー:AQONYROJHRNYQQ-QMAPKBLTSA-N;
	（これは何ですか？）（確認）

バイオマイシンは、抗結核活性を示す非リボソームペプチド抗生物質のグループであるツベラクチノマイシンファミリー^{[1] [}^2]^{[3]のメンバーです。ツベラクチノマイシンファミリーは、現在}結核菌感染症と戦うために使用されている薬剤カクテルの必須成分です。バイオマイシンは、ツベラクチノマイシンの中で最初に単離され、同定されたメンバーであり^[4]、毒性は低いが構造的に関連する化合物であるカプレオマイシンに取って代わられるまで結核の治療に使用されていました。ツベラクチノマイシンは細菌のリボソームを標的とし、RNAに結合して細菌のタンパク質合成と特定の形態のRNAスプライシングを阻害します。バイオマイシンは放線菌ストレプトマイセス・プニセウスによって生産されます。 [ 5 ^]

生合成

バイオマイシンの遺伝子クラスターは、ストレプトマイセス属ATCC 11861株、^[6]、 ストレプトマイセス・ビナセウス^[7]、およびストレプトマイセス・リビダンス1326 ^{[4]から配列決定されている。これは、}非リボソームペプチド合成酵素（NRPS）から組み立てられた中心環状ペンタペプチドコードからなる。NRPSには、VioA、VioF、VioI、およびVioGの4つのタンパク質が含まれている。これらのタンパク質は、2分子のL -2,3-ジアミノプロピオネート（L -Dap）、2分子のL-セリン（L -Ser）、および1分子の（2 S、3 R）-カプレオマイシジン（L -Cam）を凝縮して環化する。これらを環化した後、VioJがこの予備構造のα、β-不飽和化を触媒する。バイオマイシン遺伝子クラスターには、バイオマイシンの生合成、調節、そして最終的な活性化に関与する20のオープンリーディングフレーム（ORF）^{[6]をコードする36.3 kbの連続}DNAが含まれていると提案されています。これらのORFに加えて、構造には耐性遺伝子vphが含まれています。以下はORFとその機能の概要です。

VioA : NRPS (A-PCP-CA-PCP-C)
VioH : タイプ II チオエステラーゼ
VioO : NRPS (A-PCP)-β-リジン活性化
VioB : 2,3-ジアミノプロピオン酸合成酵素
VioI :NRPS (PCP-C)
VioP : リジン 2,3-アミノムターゼ
VioC : L -Argヒドロキシラーゼ
VIoJ : 2,3-ジアミノプロピオニルα,β-デサチュラーゼ
vph : バイオマイシンホスホトランスフェラーゼ
VioD : カプレオマイシジン合成酵素
VioK :オルニチンシクロデアミナーゼ
VioQ : カプレオマイシジンヒドロキシラーゼ
VioE : ペルミアーゼ
VioL : カルバモイルトランスフェラーゼ
VioR : 転写調節因子
VioF : NRPS (A-PCP-C)
VIoM : NRPS (C)-β-リジントランスフェラーゼ
VIoS : バイオマイシンリン酸ホスファターゼ
VioG :NRPS (A-PCP-C/)
VioN : MbtHホモログ
VioT : 転写調節因子

バックボーンの合成

以下は、NRPS 触媒ペプチド合成法を用いたバイオマイシンの提案された生合成法である。環状ペンタペプチド生合成には5 つのモジュールがあり、そのうちの 1 つはアデニル化ドメイン (A) を欠いている。したがって、他の A ドメインの 1 つが 2 回機能することが提案されている。さらに、NRPS サブユニットは、遺伝子が配置されている順序で機能するとは考えられず、これは典型的な NRPS 触媒ペプチド合成とは異なるバイオマイシン生合成の特徴である。^[4] NRPS コンポーネントは、β-ウレイドアラニン (β-Uda) の組み込みを説明するために、VioA→VioI→VioF→VioG の順序で機能する。VioA の最初の A ドメインは、最初の PCP ドメイン上に L-Dap-PCP 中間体を作成する。一方、VioA の 2 番目の A ドメインは、VioI の PCP だけでなく、2 番目の PCP ドメインにも L-Ser をロードする。 β-Uda の活性化は VioF を介して起こり、VioG はL -Cam を組み込みます。

変更後

VioJ による α,β 不飽和化の後、予備環状構造に 3 つの変更が起こります。構造の C-6 のヒドロキシル化は VioQ によって起こり、 α-アミノ基は β-リジン、VioO、および VioM を使用してNアシル化され、β-アミノ基はカルバモイル化され、カルバモイルトランスフェラーゼ相同体 VioL によって β-ウレイドアラニン (β-Uda) が生成されます。

参考文献

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[tuberactinomycin-4] Barkei JJ、Kevany BM、Felnagle EA、Thomas MG（2009年1月）。「Streptomyces lividansでの異種生産によるバイオマイシン生合成の調査」ChemBioChem。10（2）：366–76。doi ：10.1002 /cbic.200800646。PMC 2765823。PMID 19105177。

[pmid31733401-5] ^ Hutchings MI、Truman AW、 Wilkinson B（2019年10月）。「抗生物質：過去、現在、そして未来」。Current Opinion in Microbiology。51：72–80。doi ：10.1016/j.mib.2019.10.008。PMID 31733401。

[strep_11861-6] Thomas MG、Chan YA、Ozanick SG（2003年9月）。「チューベラクチノマイシン生合成の解読：バイオマイシン生合成遺伝子クラスターの分離、配列決定、注釈」。抗菌剤および化学療法。47 （ 9 ）：2823–30。doi ：10.1128/ AAC.47.9.2823-2830.2003。PMC 182626。PMID 12936980。

[strep_v-7] ^ Yin X、O'Hare T、Gould SJ、Zabriskie TM (2003 年 7 月)。「Streptomyces vinaceus 由来のバイオマイシン生合成をコードする遺伝子の同定とクローニング、および希少な酸素添加酵素の関与の証拠」。Gene . 312 : 215–24. doi :10.1016/S0378-1119(03)00617-6. PMID 12909358。