メロペネム

メロペネムは、メレムなどの商品名で販売されている静脈内投与のカルバペネム系抗生物質で、さまざまな細菌感染症の治療に使用されます。^{[ 3 ]}これらの感染症には、髄膜炎、腹腔内感染症、肺炎、敗血症、炭疽などが含まれます。^{[ 3 ]}

一般的な副作用には、吐き気、下痢、便秘、頭痛、発疹、注射部位の痛みなどがあります。^{[ 3 ]}重篤な副作用には、クロストリジオイデス・ディフィシル感染症、けいれん、アナフィラキシーを含むアレルギー反応などがあります。^{[ 3 ]}他のβ-ラクタム系抗生物質にアレルギーのある人は、メロペネムにもアレルギーを起こしやすいです。^{[ 3 ]}妊娠中の使用は安全であるようです。^{[ 3 ]}カルバペネム系の薬剤です。 ^{[ 3 ]}メロペネムは通常、細菌の細胞壁を作る能力を阻害することによって細菌を死滅させます。^{[ 3 ]}細菌が抗生物質から身を守るために産生する多くの種類のβ-ラクタマーゼ酵素による分解に耐性があります。^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

メロペネムは1983年に特許を取得しました。^{[ 7 ]} 1996年に米国で医療用途として承認されました。^{[ 3 ]}世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^{[ 8 ] [ 9 ]}世界保健機関はメロペネムをヒト医療にとって極めて重要な医薬品として分類しています。^{[ 10 ]}

作用スペクトルには、多くのグラム陽性菌およびグラム陰性菌（Pseudomonasを含む）および 嫌気性菌が含まれます。全体的なスペクトルはイミペネムのスペクトルと似ていますが、メロペネムは腸内細菌科に対してより活性が高く、グラム陽性菌に対しては活性が低くなっています。メロペネムは、広域スペクトルβ-ラクタマーゼを産生する細菌に対して有効ですが、細菌が産生するメタロβ-ラクタマーゼによる加水分解を受けやすい可能性があります。^{[ 11 ]} β-ラクタマーゼは、細菌がβ-ラクタム系抗生物質を加水分解し、β-ラクタム環を切断してこれらの抗生物質を無効にするために産生する酵素です。このメカニズムにより、細菌はペニシリン、セファロスポリン、カルバペネムなどの抗生物質の効果に抵抗し、治療をより困難にします。^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}メロペネムのβ-ラクタム環は他のβ-ラクタム系抗生物質よりも水分子にアクセスしやすく、加水分解プロセスが促進され、水溶液中でのメロペネムの抗菌特性の分解が速くなる一方で、細菌が産生するβ-ラクタマーゼ酵素による分解に対しては他のβ-ラクタム系抗生物質よりも耐性が高い。^{[ 15 ] [ 4 ]}

メロペネムは、発熱性好中球減少症の治療によく用いられます。この病態は、血液悪性腫瘍患者や、骨髄形成を抑制する抗がん剤を投与されているがん患者によく見られます。メロペネムは、複雑性皮膚・皮膚構造感染症、複雑性腹腔内感染症、細菌性髄膜炎の治療薬として承認されています。^{[ 4 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

メロペネムは、院内肺炎を含む細菌性肺炎の治療に有効である。^{[ 19 ]}

2017年、米国食品医薬品局（FDA）は、複雑性尿路感染症の成人を治療するためのメロペネムとバボルバクタムの併用療法を承認した。^{[ 20 ]}

メロペネムは水溶液として静脈内投与されます。メロペネムは、白色結晶性粉末（無水炭酸ナトリウムと混合した三水和物としてのメロペネムを含む）としてバイアルに保存されています。 ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}静脈内投与の場合、純粋なメロペネム粉末（炭酸ナトリウムと混合した粉末ではなく）を使用する場合は、メロペネムは5%リン酸二水素カリウム溶液に溶解し、水にはわずかにしか溶解しないため、5%リン酸二水素カリウム溶液に溶解します。^{[ 22 ]}5.63  mg/mL）。^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}静脈内急速投与の場合、注射用バイアル（炭酸ナトリウムと混合されたメロペネムを含む）は注射用滅菌水で再構成される。^{[ 21 ] [ 22 ] [ 24 ]}

再構成（溶解）されたメロペネムは時間とともに分解する。^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}この分解は、ほとんどのβ-ラクタム系抗生物質に見られるように、β-ラクタム環のアミド結合の加水分解に典型的な溶液の色の変化を伴う可能性がある。 ^{[ 31 ]}特にメロペネムの場合、色は無色または淡黄色から鮮やかな黄色に変化する。^{[ 32 ]}再構成後、0.9%塩化ナトリウムで調製されたメロペネム輸液は、最高温度で3時間の間、化学的および物理的に安定である。25 °C。冷蔵保存の場合（2～8 °C）では安定性が24時間まで延長されます。ただし、5%ブドウ糖溶液で再構成した場合は、その有効性を確保するためにすぐに使用する必要があります。^{[ 27 ]}水性溶液中のメロペネムの分解は、pH、温度、初期濃度、および使用する輸液の種類などの要因によって影響を受けます。^{[ 32 ]}メロペネム溶液は凍結してはいけません。^{[ 33 ] [ 34 ]}

やや逆説的ではあるが、メロペネムは細菌酵素に抵抗するように設計されているにもかかわらず、水によって分解される可能性がある。^{[ 35 ]}具体的には、メロペネムのβ-ラクタム環のアミド結合により、多くのβ-ラクタマーゼ（ペニシリナーゼ）に対する耐性が付与される。β-ラクタマーゼは、ペニシリンやメロペネムなどの関連抗生物質を分解できる細菌酵素である。 ^{[ 36 ] [ 37 ]}メロペネムの耐性は、β-ラクタム環の安定性によるものであり、これらの酵素による加水分解を受けにくい。^{[ 38 ]}しかし、メロペネムは水溶液中で加水分解を受ける可能性があり、その効果が低下する可能性がある。^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]} そのため、メロペネムは、血液中の水分によって加水分解された分を継続的に補充するために、長時間の緩徐投与、または頻繁な再投与が必要となる。^{[ 42 ] [ 43 ]}

メロペネムは8時間ごとに投与される。^{[ 24 ]}

腎機能の変化や血液濾過に合わせて投与量を調整する必要がある。^{[ 44 ]}

研究では、最適な投与のためにメロペネムの治療薬物モニタリング（特定の時間間隔での血流中の薬物濃度の測定）の適用について説明している。 ^{[ 45 ] [ 46 ]}

他のβ-ラクタム系抗生物質と同様に、治療効果は、投与間隔中にメロペネム濃度が感染の原因菌に対する最小発育阻止濃度を超えている時間の長さに依存します。^{[ 47 ]}メロペネムを含むβ-ラクタム系抗生物質では、特に重症感染症や緑膿菌などの感受性の低い細菌による感染症の場合、静脈内投与を長時間行うと、静脈内急速投与に比べて死亡率が低くなります。^{[ 47 ] [ 48 ]}

メロペネムは、その親水性のため腸管透過性が低く、経口バイオアベイラビリティも低い。これは、腸管上皮を介した受動拡散が阻害されるためである。^{[ 49 ]}メロペネムの経口投与に関する研究の課題は、比較的低温および低湿度であっても、β-ラクタム環のアミド結合の加水分解によるメロペネムの分解に対する感受性が高いことにある。 ^{[ 49 ]}この不安定性により、メロペネムの抗菌活性が失われる可能性がある。さらに、メロペネムは胃の酸性環境で不安定であり、経口投与後に薬剤が広範囲に分解され失われる。^{[ 49 ]}さらに、腸管排出（分泌）輸送により薬剤が腸管内に逆流することがあります。特に消化管に存在する排出トランスポーター、P糖タンパク質（P-gp）は、メロペネムを腸管腔内に能動的に逆流させ、その吸収を制限し、経口バイオアベイラビリティを低下させます。経口投与を試みると、細菌は、緑膿菌のMexAB-OprM三者排出システムなどの排出トランスポーターを介して抗生物質の能動的排出を促進することにより、メロペネムに対する耐性を獲得する可能性があります。^{[ 49 ]}そのため、メロペネムは静脈内投与されます。^{[ 49 ] [ 50 ]}

授乳中のメロペネム投与に関するデータは不十分です。しかし、一般的に母乳中のこのβ-ラクタム系抗生物質の濃度は比較的低いことが観察されているため、β-ラクタム系抗生物質が授乳中の乳児に有害な影響を及ぼすとは考えられていません。それにもかかわらず、β-ラクタム系抗生物質の使用に関連して、乳児の胃腸内細菌叢の乱れが下痢や口腔カンジダ症（鵞口瘡）として現れるという散発的な報告がありますが、これらの潜在的な副作用はメロペネムの使用に関して特に徹底的に調査されていないため、授乳中の母親とその乳児におけるメロペネムの安全性プロファイルは不明です。^{[ 51 ]}

メロペネムはヒトへの筋肉内または皮下投与経路では承認されていませんが、ネコにおける薬物バイオアベイラビリティ を評価した研究があり、筋肉内投与経路では99.69%、皮下投与経路では96.52%のバイオアベイラビリティが報告されています。これらの研究では、ネコにおける静脈内、筋肉内、または皮下投与経路の消失半減期も比較され、それぞれ1.35、2.10、および2.26時間の持続時間が報告されています。^{[ 52 ]}また、ヒトにおけるメロペネムの筋肉内投与の局所耐性に関する小規模な研究もあり、概ね良好であると報告されています。^{[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]}

抗生物質の中で、メロペネムは比較的安全である。^{[ 4 ] [ 46 ]}最も一般的な副作用は、下痢（4.8%）、吐き気と嘔吐（3.6%）、注射部位の炎症（2.4%）、頭痛（2.3%）、発疹（1.9%） 、血栓性静脈炎（0.9%）である。^{[ 55 ]}これらの副作用の多くは、バンコマイシンを含む多くの薬剤をすでに服用している重症患者で観察された。^{[ 56 ] [ 57 ]}メロペネムは、イミペネム と比較して痙攣を起こす可能性が低い。重度の低カリウム血症の症例がいくつか報告されている。^{[ 58 ] [ 59 ]}

メロペネムはバルプロ酸の血清濃度を急速に低下させる。そのため、てんかん治療のためにバルプロ酸を使用している人は、メロペネムによる治療中に発作を起こすリスクが高まる。メロペネムの使用を避けられない状況では、追加の抗てんかん薬の処方を検討すべきである。^{[ 60 ]}

ネブライザー式メロペネム（吸入経路）は気管支拡張症の増悪予防のために研究されているが、承認されていない。^{[ 66 ]}