アト1

AuTophaGy related 1 (Atg1)は、 S.cerevisiaeの101.7kDa のセリン/スレオニンキナーゼで、ATG1 遺伝子によってコードされています。^{[1]これは、}オートファゴソームとCvt小胞 の初期構築に不可欠です。非キナーゼの役割では、Atg13 および Atg17 との複合体形成を通じて、栄養素の利用可能性のセンサーであるTOR キナーゼによって直接制御されます。

Atg1 は、Atg ファミリーの他の多くのタンパク質と結合して、オートファゴソームまたは Cvt 小胞の形成に機能する複合体を形成できます。オートファジーの開始には、プレオートファゴソーム構造 (PAS) の構築が含まれます。ほとんどの Atg タンパク質は PAS に蓄積し、通常の成長条件下では Cvt 小胞を、飢餓状態ではオートファゴソームを生成します。^[2]現在までに 31 個の ATG 遺伝子があり、経路のさまざまな段階での機能に応じていくつかのグループに分類できます。これらの遺伝子のうち 17 個は、Cvt 経路でのみ機能します。

Atg1遺伝子はS. cerevisiaeの第7染色体上に存在する。質量101.7kDaのコード化タンパク質は897アミノ酸長で、N末端に302アミノ酸のタンパク質セリン/スレオニンキナーゼドメインを含む。C末端にはCvt輸送に必要な7アミノ酸長の領域がある。このタンパク質は少なくとも9つのセリン残基のリン酸化によって翻訳後修飾も受ける ^[3]。 現在までAtg1の結晶構造は作成されていない。

Atg1 は酵母において 2 つの異なる機能を持ちます (高等真核生物については以下を参照)。キナーゼに依存しない下流 Atg タンパク質のリクルートメント (つまり PAS 組織) と、下流基質のリン酸化によって媒介されると思われるオートファゴソーム形成におけるキナーゼ依存機能です。

Atg1 は、少なくとも他の 6 つの Atg タンパク質、すなわち Atg 29、31、11、20、および 24 と相互作用することが示されています。これらのうち、Atg13 はオートファジーと Cvt の両方の機能に関与することが示されています。Atg17、29、および 31 はオートファジーの機能のみを持ち、^{[4] [5] [6]} Atg11、20、および 24 は Cvt 経路にのみ関与しています。^{[7] [8]}酵母ツーハイブリッドデータとアフィニティー分離に基づくと、Atg1 は Atg13 および Atg17 と複合体を形成していることがわかりました。^[9] Atg17 は Atg1 が存在しない場合に Atg13 と相互作用しますが、その逆は起こらないという観察結果は、Atg13 が Atg1 と Atg17 の相互作用を媒介することを示唆しています。

オートファジー機構は、栄養飢餓、感染、修復機構、プログラム細胞死などのさまざまな刺激によって活性化されます。Atg1 の役割とその調節は、栄養飢餓とそれに伴う成長停止下で最もよく研​​究されています。栄養素の利用可能性のシグナル伝達経路における重要な酵素はTORで、酵母には 2 つのアイソフォーム (Tor1 と Tor2) が存在します。これらのタンパク質は、TORC1 と TORC2 と呼ばれる 2 つの異なる複合体を形成しますが、TORC1 は細胞の栄養状態に非常に敏感です。栄養素が豊富な条件下では、TORC1 が活性化し、複数の部位で Atg13 をリン酸化して、Atg1 との複合体形成を阻害します。これにより、Atg1 キナーゼ活性が低下し、オートファジーが減少します。飢餓時には、Atg13 は急速に脱リン酸化されて Atg1 と複合体を形成し、それによって Atg1 が活性化され、他の Atg タンパク質がリクルートされて PAS が組み立てられます。

TORC1に加えて、タンパク質キナーゼA（PKA）は、Atg1とAtg13のリン酸化を介してオートファジーを阻害します。PKAは2つの異なるセリン残基でAtg1をリン酸化します。これらの修飾は、Atg1がPASから適切に解離するために必要であることが示されました。^[10] Atg1キナーゼの下流基質はまだ説明されておらず、Atg1が主にそのキナーゼ活性を介してオートファジーに作用するのか、オートファジー複合体形成中の構造的役割を介してオートファジーに作用するのかについては、まだ議論の余地があります。Atg1のキナーゼ活性はオートファジーの規模には重要ですが、その開始には重要ではない可能性があります。少なくとも、大規模なスクリーニングにより、Atg8とAtg18を含む可能性のあるAtg1基質の候補リストが得られました。^[11]結論として、Atg1はPASセットアップの初期段階で構造的または足場としての機能を果たし、その後、PASでのタンパク質ダイナミクスを含むキナーゼ依存性段階が続きます。^[12]

他の多細胞生物の Atg1ホモログもオートファジーに必要であることを示す証拠は多数ありますが、最近の研究では酵母モデルと比較して違いや追加機能があることも示されています。

C. elegansにおけるAtg1の相同遺伝子はunc-51（uncoordinated-51）である。unc -51は適切な軸索誘導と神経細胞の発達にも機能する。^[13]

D. melanogasterのAtg1ホモログも神経発達^[14]と神経細胞輸送に重要です。さらに、TORへのフィードバック機構があり、TOR機能を阻害することができますが、これは実際にはAtg1の上流にあります。^{[15] Atg1とAtg13は、} D.melanogasterと脊椎動物で常に1つの複合体を形成しています。D.melanogasterでは、Atg13は飢餓時にリン酸化されますが、これは酵母モデルとはまったく逆です。

脊椎動物には、現在までに5つの潜在的なAtg1相同遺伝子が存在する。ULK1とULK2 （unc-51様キナーゼ）は、マウスニューロンの伸長制御など、ニューロンの発達において追加の機能を持つことが報告されている。^[16] ULK1とULK2は、mTORに対する負のフィードバック制御も示す。