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| ＭＳＨ２ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | MSH2、mutSホモログ2、COCA1、FCC1、HNPCC、HNPCC1、LCFS2、hMMRCS2、MSH-2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：609309; MGI : 101816;ホモロジーン：210;ジーンカード：MSH2; OMA :MSH2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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DNA ミスマッチ修復タンパク質 Msh2 は、MutS ホモログ 2またはMSH2とも呼ばれ、ヒトでは2 番染色体に位置するMSH2遺伝子によってコードされるタンパク質です。MSH2 は腫瘍抑制遺伝子であり、より具体的にはDNA ミスマッチ修復(MMR) タンパク質 MSH2をコードする管理遺伝子です。MSH2 はMSH6とヘテロ二量体を形成してヒト MutSα ミスマッチ修復複合体を形成します。また、MSH3と二量体を形成して MutSβ DNA 修復複合体を形成します。MSH2 は、転写連動修復、[5]相同組み換え、[6]および塩基除去修復など、さまざまな形態のDNA 修復に関与しています。[7]
MSH2遺伝子の変異はマイクロサテライト不安定性や一部の癌、特に遺伝性非ポリポーシス大腸癌（HNPCC）と関連している。この遺伝子には少なくとも114の疾患を引き起こす変異が発見されている。[8]
臨床的意義
遺伝性非ポリポーシス大腸がん（HNPCC）はリンチ症候群とも呼ばれ、常染色体優性遺伝形式で遺伝し、変異したミスマッチ修復遺伝子のコピーを1つ受け継ぐだけで疾患表現型を引き起こすのに十分である。MSH2遺伝子の変異は、この疾患に関連する遺伝子変化の40％を占め、MLH1変異とともに主な原因となっている。[9] HNPCCに関連する変異は、MSH2のすべてのドメインに広く分布しており、MutSαの結晶構造に基づくこれらの変異の仮説上の機能には、タンパク質間相互作用、安定性、アロステリック制御、MSH2-MSH6インターフェース、およびDNA結合が含まれる。[10] MSH2およびその他のミスマッチ修復遺伝子の変異は、DNA損傷を修復されないままにし、変異頻度の増加をもたらす。これらの変異は、DNAが適切に修復されていれば発生しなかったであろう変異が、生涯にわたって蓄積していく。
マイクロサテライト不安定性
MSH2を含む MMR 遺伝子の生存能力は、マイクロサテライト不安定性によって追跡できます。これは、機能するミスマッチ修復システムなしでは細胞が複製するのが非常に難しい短い配列反復を分析するバイオマーカー テストです。これらの配列は集団内で異なるため、短い配列反復の実際のコピー数は重要ではなく、患者が持つ数が組織間で、また時間とともに一貫していることが重要です。この現象は、これらの配列が DNA 複製複合体によって間違いを起こしやすいために発生し、その後、ミスマッチ修復遺伝子によって修正される必要があります。これらが機能していない場合、時間の経過とともにこれらの配列の重複または削除が発生し、同じ患者で反復数が異なることになります。
HNPCC患者の71%はマイクロサテライト不安定性を示す。[11]マイクロサテライト不安定性の検出方法には、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法と免疫組織化学（IHC）法、DNAのポリメラーゼ連鎖検査、ミスマッチ修復タンパク質レベルの免疫組織化学調査などがある。「現在、IHCまたはPCRベースのMSI検査から始まるMSIの普遍的な検査は、費用対効果が高く、感度が高く、特異性が高く、一般的に広く受け入れられているという証拠がある。」[12]
ミスマッチ修復における役割
酵母からヒトまでの真核生物では、MSH2はMSH6と二量体化してMutSα複合体を形成し、[13]塩基ミスマッチ修復と短い挿入/欠失ループに関与しています。[14] MSH2のヘテロ二量体化は、N末端の無秩序ドメインのために安定していないMSH6を安定化します。逆に、MSH2には核局在配列（ NLS ）がないため、MSH2とMSH6は細胞質で二量体化し、その後一緒に核に輸入されると考えられています。[15] MutSα二量体では、MSH6はミスマッチ認識のためにDNAと相互作用し、MSH2はMSH6に必要な安定性を提供します。MSH2はMSH6と二量体化することなく核に輸入される可能性があり、この場合、MSH2はおそらくMSH3と二量体化してMutSβを形成します。[16] MSH2はMutSαヘテロ二量体中にMSH6と相互作用する2つのドメイン、DNA相互作用ドメイン、およびATPaseドメインを有する。[17]
MutSα二量体は核内の二本鎖DNAをスキャンし、不一致な塩基を探します。複合体が不一致な塩基を見つけると、ATP依存的に変異を修復します。MutSαのMSH2ドメインはATPよりもADPを好み、MSH6ドメインはその逆を好みます。研究によると、MutSαはADPを含むMSH2ドメインを持つDNAのみをスキャンしますが、MSH6ドメインにはADPまたはATPのいずれかを含めることができます。[18]その後、MutSαはMLH1と結合して損傷したDNAを修復します。
MutSβは、MSH2がMSH6ではなくMSH3と複合体を形成するときに形成される。この二量体は、MutSαよりも長い挿入/削除ループを修復する。[19]この複合体が修復する変異の性質上、これはおそらくマイクロサテライト不安定性表現型を引き起こすMSH2の状態である。大きなDNA挿入と削除は本質的にDNA二重らせんを曲げる。MSH2/MSH3二量体はこのトポロジーを認識し、修復を開始することができる。変異を認識するメカニズムも異なり、MutSαでは2つのDNA鎖を分離しないためである。[20]
二本鎖切断の修復
Msh2は、哺乳類の染色体における主要なDNA二本鎖切断修復経路である正確な相同組換えを調節する。 [ 21] ハムスター、マウス、ヒトの体細胞では、正確な相同組換えによるDNA二本鎖切断の修復が、「非相同末端結合」という不正確な二本鎖切断修復経路よりも優勢である。[21]
インタラクション
MSH2 は以下と相互作用することが示されています:
- ATR、[22] [23]
- BRCA1、[24]
- チェク2、[25] [26]
- EXO1、[27] [28] [29]
- マックス、[30]
- MSH3、[17] [22] [31] [32]
- MSH6、[17] [22] [24] [31] [32]および
- p53 . [33]
癌におけるエピジェネティックMSH2欠損
DNA損傷は癌の主な根本原因であると考えられており、[34] DNA修復遺伝子の発現の欠陥は多くの種類の癌の根底にあるようです。[35] [36] DNA修復が不十分な場合、DNA損傷が蓄積する傾向があります。 このような過剰なDNA損傷は、エラーを起こしやすいトランスレジョン合成およびエラーを起こしやすい修復（例：マイクロホモロジー媒介末端結合を参照）による突然変異を増加させる可能性があります。 DNA損傷の増加は、DNA修復中のエラーによるエピジェネティックな変化も増加させる可能性があります。 [37] [38]このような突然変異およびエピジェネティックな変化は癌を引き起こす可能性があります。
DNA修復遺伝子の発現低下（通常はエピジェネティックな変化が原因）は癌では非常に一般的であり、癌におけるDNA修復遺伝子の変異欠陥よりもはるかに頻繁です。[要出典] （ DNA修復遺伝子のエピミューテーションの頻度を参照）。非小細胞肺癌（NSCLC）におけるMSH2の研究では、変異は見つかりませんでしたが、NSCLCの29％でMSH2発現のエピジェネティックな低下が見られました。[39]急性リンパ芽球性白血病（ALL） では、MSH2変異は見つかりませんでした[40]が、ALL患者の43％でMSH2プロモーターのメチル化が見られ、再発性ALL患者の86％でMSH2プロモーターのメチル化が見られました。[41] しかし、ALL患者ではMSH2タンパク質を不安定にする他の4つの遺伝子の変異があり、ALLの小児患者の11％とこの癌の成人患者の16％で欠陥がありました。[40]
MSH2遺伝子のプロモーター領域のメチル化は、食道がん[42] 、非小細胞肺がん[39]、[43] 、大腸がん[44] におけるMSH2タンパク質の発現の欠如と相関している。これらの相関関係は、 MSH2遺伝子 のプロモーター領域のメチル化がMSH2タンパク質の発現を低下させることを示唆している。このようなプロモーターのメチル化は、MSH2が関与する4つの経路、すなわちDNAミスマッチ修復、転写連動修復[5] 、 相同組み換え[6]、 [ 45]、[46]、および塩基除去修復[7]におけるDNA修復を低下させると考えられる。 このような修復の低下は、過剰なDNA損傷の蓄積を可能にし、発がんの一因となる可能性が高い。
いくつかの異なる癌におけるMSH2プロモーターのメチル化の頻度を表に示します。
参照
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における MutS+Homolog+2+Protein