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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | BBC3、JFY-1、JFY1、PUMA、BCL2結合成分3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：605854; MGI : 2181667;ホモロジーン: 8679;ジーンカード：BBC3; OMA :BBC3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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p53誘導アポトーシス調節因子(PUMA) は、 Bcl-2 結合成分 3 (BBC3)としても知られ、 Bcl-2タンパク質ファミリーのメンバーであるプロアポトーシスタンパク質です。[5] [6]ヒトでは、Bcl-2 結合成分 3タンパク質はBBC3遺伝子によってコードされています。[5] [6] PUMA の発現は、腫瘍抑制因子p53によって制御されています。 PUMA は、さまざまなシグナルによって誘導されるp53依存性および非依存性アポトーシスに関与しており、翻訳後修飾ではなく転写因子によって制御されています。 活性化後、PUMA は抗アポトーシスBcl-2ファミリーのメンバーと相互作用し、Baxおよび/またはBak を解放して、ミトコンドリアにアポトーシスのシグナルを送ることができます。ミトコンドリアの機能不全に続いて、カスパーゼカスケードが活性化され、最終的に細胞死につながります。[7]
構造
PUMAタンパク質は、 Bcl-2ファミリータンパク質のBH3のみのサブグループの一部です。このタンパク質グループは、Bcl-2やBcl-xLなどのBcl-2様タンパク質との相互作用に必要なBH3ドメインでのみ配列の類似性を共有しています。[5]構造解析により、PUMAはBH3ドメインによって形成される両親媒性αヘリックス構造を介して抗アポトーシスBcl-2ファミリータンパク質に直接結合することが示されています。[8] PUMAのミトコンドリア局在は、そのC末端部分の疎水性ドメインによって決定されます。[9] PUMAタンパク質の分解は、位置10の保存されたセリン残基のリン酸化によって制御されます。[31]
作用機序
生化学的研究により、PUMA はBcl-xL、Bcl-2、Mcl-1、[10] Bcl-w、A1 などの抗アポトーシス Bcl-2 ファミリーメンバーと相互作用し、プロアポトーシス分子である Bax および Bak との相互作用を阻害することが示されています。これらの阻害が解除されると、Baxの転座とミトコンドリア機能障害の活性化が起こり、ミトコンドリアのアポトーシス誘発タンパク質であるシトクロム c、SMAC、アポトーシス誘導因子(AIF) が放出され、カスパーゼの活性化と細胞死につながります。[5]
PUMAはBcl-2ファミリーメンバーとの結合親和性が高いため、別の仮説ではPUMAがBaxやBakを直接活性化し、Baxの多量体化を介してミトコンドリアの転座を引き起こし、アポトーシスを誘導するというものです。 [ 11] [12]しかし、さまざまな研究により、PUMAはアポトーシスを誘導するためにBax / Bakとの直接的な相互作用に依存していないことが示されています。[13] [14]
規制
誘導
PUMA 誘導性アポトーシスの大部分は、腫瘍抑制タンパク質p53の活性化によって起こります。p53 はグルコース欠乏[15]などの生存シグナルによって活性化され、PUMA の発現レベルを高めます。この PUMA レベルの上昇は、ミトコンドリア機能不全によってアポトーシスを誘導します。p53 とそれに伴う PUMA は、さまざまな遺伝毒性物質によって引き起こされるDNA 損傷によって活性化されます。p53 依存性アポトーシスを誘導する他の物質には、神経毒[16] [17]、プロテアソーム阻害剤[18]、微小管毒[19]、転写阻害剤などがあります。[20] PUMAアポトーシスは、p53活性化とは独立して、腫瘍形成ストレス[21] [22]成長因子および/またはサイトカインの除去およびキナーゼ阻害、[6] [23] [24] ERストレス、酸化還元状態の変化、 [25] [26]虚血、[11] [27]免疫調節、[28] [29]および感染などの他の刺激によっても誘導される可能性がある。[7] [30]
劣化
PUMAレベルは、サイトカインTGFβ、デスエフェクターTRAIL、アニソマイシンなどの化学薬品などのシグナルに反応して、カスパーゼ3とセルパーゼ阻害剤N-トシル-L-フェニルアラニンクロロメチルケトンによって阻害されるプロテアーゼの活性化を通じてダウンレギュレーションされます。[31] PUMAタンパク質はプロテアソーム依存的に分解され、その分解は位置10の保存されたセリン残基のリン酸化によって制御されます。[32]
がんにおける役割
いくつかの研究で、がん細胞ではPUMA機能が影響を受けているか、機能していないことが示されています。さらに、多くのヒト腫瘍にはp53 変異が含まれており、[33]放射線や化学療法薬によってDNAが損傷した後でも、PUMAが誘導されません。 [34]抗アポトーシスBcl-2ファミリータンパク質の過剰発現を示す他のがんは、PUMA誘導性アポトーシスを打ち消し、それを圧倒します。[35] PUMA機能はほとんどのがん細胞で損なわれていますが、PUMAの遺伝子不活性化ががんの直接の標的であるとは思われません。[36] [37] [38]多くのがんはp53遺伝子変異を示し、この遺伝子を標的とする遺伝子治療を不可能にしますが[説明が必要]、代替経路として、PUMAを標的にしてがん細胞でアポトーシスを誘導する治療に焦点を当てる方法があるかもしれません。動物実験では、PUMAは腫瘍抑制に役割を果たしていることが示されていますが、PUMA活性の欠如だけでは悪性腫瘍の自然発生にはつながりません。[39] [40] [41] [42] [43] PUMA誘導アポトーシスを阻害することは、急速に分裂する癌細胞に加えて急速に分裂する健康な細胞にもアポトーシスを誘導する化学療法などの癌治療の副作用を軽減するための興味深いターゲットになる可能性があります。[7]
PUMAはp53変異の指標としても機能します。多くの癌はp53遺伝子の変異を示しますが、この変異は広範なDNA配列決定によってのみ検出できます。研究により、p53変異を持つ細胞はPUMAのレベルが著しく低いことが示されており、p53変異のタンパク質マーカーの候補として適しており、p53変異をより簡単に検査する方法を提供します。[44]
がん治療
癌患者のためにPUMAを標的とした治療薬が登場している。PUMA誘導剤は癌細胞や腫瘍細胞を標的とし、PUMA阻害剤は正常で健康な細胞を標的として化学療法や放射線療法の望ましくない副作用を軽減するのに役立つ。[7]
がん治療
研究によると、化学療法や放射線療法の有無にかかわらず、PUMA発現の増加は癌細胞、特に肺、[45]頭頸部、[46]食道、[47]黒色腫、[48]悪性神経膠腫、[49 ]胃腺、[50]乳房[51]および前立腺[52]に対して非常に有毒であることが示されています。さらに、研究では、PUMAアデノウイルスはp53アデノウイルスよりもアポトーシスを誘導するようです。[45] [46] [47]これは、 p53の活性化を阻害し、したがって間接的にPUMA発現レベルを低下させる癌と戦うのに有益です。[7]
レスベラトロールは植物由来のスチルベノイドで、現在癌治療薬として研究されています。レスベラトロールは抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバーの発現を抑制・減少させると同時にp53の発現を増加させます。これら2つのメカニズムの組み合わせにより、PUMA、Noxa、その他のプロアポトーシスタンパク質が活性化され、ミトコンドリアの機能不全を引き起こします。[ 53 ]
他のアプローチは、PUMAと同様に抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバーを阻害することに焦点を当てており、細胞が癌活動に反応してアポトーシスを起こすことを可能にします。BH3模倣物とも呼ばれるこれらの阻害剤を含む前臨床研究では、有望な結果が得られています。[7] [35] [54]
副作用治療
放射線療法は、健康な組織に望ましくない副作用が生じるため、線量が制限される。PUMAはγ線照射後の造血組織および腸管組織でアポトーシスを誘導する活性があることが示されている。 [12] [55] PUMAの阻害は直接的に自発的な悪性腫瘍を引き起こすわけではないため、健康な組織におけるPUMAの機能を阻害する治療法は、従来の癌治療の副作用を軽減または排除できる可能性がある。[7]
参照
- アポトーシス
- アポトソーム
- Bcl-2
- Bcl-2関連Xタンパク質（BAX）
- BH3 相互作用ドメインデスアゴニスト(BID)
- カスパーゼ
- シトクロムc
- ノクサ
- ミトコンドリア
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