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| エイリアス | NTRK1、MTC、TRK、TRK1、TRKA、Trk-A、p140-TrkA、神経栄養受容体チロシンキナーゼ1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：191315; MGI : 97383;ホモロジーン: 1898;ジーンカード：NTRK1; OMA :NTRK1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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トロポミオシン受容体キナーゼA（TrkA）[5]は、高親和性神経成長因子受容体、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体1型、またはTRK1形質転換チロシンキナーゼタンパク質としても知られ、ヒトではNTRK1遺伝子によってコードされるタンパク質です。[6]
この遺伝子は、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体（NTKR）ファミリーのメンバーをコードしています。このキナーゼは膜結合型受容体であり、神経栄養因子が結合すると、それ自体（自己リン酸化）とMAPK経路のメンバーをリン酸化します。このキナーゼの存在は細胞分化を導き、感覚ニューロンのサブタイプの特定に役割を果たす可能性があります。この遺伝子の変異は、無汗症を伴う先天性無痛症、自傷行為、知的障害および/または認知障害、および特定の癌と関連しています。この遺伝子の代替転写スプライスバリアントが見つかっていますが、これまでに特徴付けられているのは3つだけです。[7]
NGF の機能と相互作用
TrkAは神経栄養因子、神経成長因子（NGF）の高親和性触媒受容体です。キナーゼとして、TrkAは神経分化、神経増殖、痛覚受容体反応、プログラム細胞死の回避など、NGFのさまざまな効果を媒介します。[8]
NGF が TrkA に結合すると、リガンド誘導性の二量体化が起こり、この受容体とリガンドが相互作用するメカニズムとして、2 つの TrkA 受容体が単一の NGF リガンドに結合することが提案されています。[9]この相互作用により、TrkA のリガンド結合ドメインの一部がそれぞれのリガンドと結合した架橋二量体複合体が形成されます。[9] TrkA は細胞外部に 5 つの結合ドメインを持ち、TrkA-d5 ドメインは免疫グロブリン様ドメインに折り畳まれており、NGF の結合に重要かつ適切です。[10] NGF/TrkA 複合体は、NGF に直ちに結合した後、エンドサイトーシスによってシナプスから細胞体に運ばれ、そこで NGF 依存性転写プログラムを活性化します。[9]活性化されると、TrkA の細胞質ドメイン内でチロシン残基がリン酸化され、これらの残基はシグナル分子をリクルートし、ニューロンの分化と生存につながるいくつかの経路をたどります。[11]この複合体が成長を促進するために作用する2つの経路は、 Ras / MAPK経路とPI3K / Akt経路 である。[9]
家族
3つの膜貫通受容体TrkA、TrkB、TrkC（それぞれ遺伝子NTRK1、NTRK2、NTRK3によってコードされる）は、Trk受容体ファミリーを構成している。[12]この受容体ファミリーはすべて、タンパク質神経成長因子、つまりニューロトロフィンによって活性化される。また、NGFと構造的に関連する神経栄養因子には、BDNF（脳由来神経栄養因子）、NT-3（ニューロトロフィン3）、NT-4（ニューロトロフィン4）がある。TrkAはNGFの効果を媒介するが、TrkBはBDNF、NT-4、NT-3によって結合して活性化される。さらに、 TrkCはNT-3に結合して活性化される。[13]ある研究では、Trk遺伝子がマウスの胎児幹細胞から除去された結果、重度の神経疾患を引き起こし、ほとんどのマウスが生後1か月で死亡した。[14]このように、TrkはNGFの発達と成長の過程のメディエーターであり、多くの生物の神経系の発達に重要な役割を果たしています。
TrkA の他に、" LNGFR " ("低親和性神経成長因子受容体") と呼ばれる NGF 受容体がもう 1 つあります。TrkA とは対照的に、LNGFR が NGF 生物学で果たす役割はやや明確ではありません。一部の研究者は、LNGFR がニューロトロフィンに結合し、その "シンク" として機能することを示しました。LNGFR と Trk 受容体の両方を発現する細胞は、ニューロトロフィンの "微量濃度" が高いため、より大きな活性を示す可能性があります。ただし、共発現する TrkA がない場合、LNGFR は細胞にアポトーシスを介して死滅するよう信号を送る可能性があることも示されています。そのため、Trk 受容体がない場合に LNGFR を発現する細胞は、ニューロトロフィンが存在すると生き残るのではなく、死滅する可能性があります。
病気における役割
さまざまな疾患におけるTrkAの役割を強調する研究がいくつかあります。[15] 2つのラットモデルで実施されたある研究では、AR786によるTrkAの阻害により、炎症性関節炎によって引き起こされる関節の腫れ、関節の損傷、および痛みが軽減されました。[15]したがって、NGFの結合を阻害すると、遺伝性関節炎の副作用を軽減することができ、人間の炎症性関節炎を助けるモデルを強調する可能性があります。[15]
機能性ディスペプシアの患者を対象に行われたある研究では、科学者らは胃粘膜におけるTrkAと神経成長因子の有意な増加を発見した。[16] TrkAと神経成長因子の増加は患者の消化不良や胃の症状と関連しているため、この増加は機能性ディスペプシアの発症と関連している可能性がある。[16]
ある研究では、円錐角膜の影響を受けた角膜ではTrkA受容体が完全に欠如しており、 Sp3転写因子のリプレッサーアイソフォームのレベルが上昇していることがわかりました。[17]
NTRK1が関与する遺伝子融合は発癌性があり、恒常的なTrkA活性化につながることが示されています。[18] Vaishnavi A.らによる研究では、次世代シーケンシングまたは蛍光in situハイブリダイゼーション によって評価したところ、肺癌の3.3％にNTRK1融合が発生すると推定されています。[18]
TrkAは、ある状況では発癌性があるが、他の状況では癌細胞の終末分化を誘導し、細胞分裂を停止させる能力がある。神経芽腫などの一部の癌では、TrkAは自発的な腫瘍退縮と関連しているため、良好な予後マーカーと見なされている。[19]
規制
異なるタンパク質のレベルは、「ユビキチン/プロテアソーム」システムによって制御されます。このシステムでは、「ユビキチン」と呼ばれる小さな（7～8 kd）タンパク質が標的タンパク質に付着し、「プロテアソーム」と呼ばれる構造によって破壊されます。TrkAは、 NEDD4-2と呼ばれる「E3ユビキチンリガーゼ」によってプロテアソームを介した破壊の標的となります。[20]このメカニズムは、ニューロンの生存を制御するための独特な方法である可能性があります。TrkAのユビキチン化の程度とおそらくタイプは、NGFの別の無関係な受容体であるp75NTRによって制御されます。
インタラクション
TrkA は以下と相互作用することが示されています:
リガンド
アミトリプチリンやガンボジック酸誘導体などの小分子は、TrkAを活性化すると主張されている。アミトリプチリンは、NGFの非存在下でTrkAを活性化し、TrkAとTrkBのヘテロ二量体形成を促進する。アミトリプチリンのTrkAへの結合は、受容体の細胞外ドメインのロイシンリッチ領域（LRR）で起こり、NGF結合部位とは異なる。アミトリプチリンは、in vitroおよびin vivo（マウスモデル）の両方で神経栄養活性を有する。[37]ガンボジック酸の誘導体であるガンボジックアミドは、 TrkAの細胞質膜近傍ドメインと相互作用することにより、 in vitroおよびin vivoの両方でTrkAを選択的に活性化する（ TrkBとTrkCは活性化しない）。[38]
ACD856とポナズリル（ACD855）はTrkBとTrkAの両方の正のアロステリックモジュレーターである。 [39]
がんにおける役割
TrkA は癌において二重の役割を果たしている。TrkA はもともと大腸腫瘍からクローン化されたが、癌は転座によって発生し、その結果 TrkA キナーゼドメインが活性化した。1982 年に最初に腫瘍形成性融合として特定されたが[40] 、NTRK1 (TrkA)、NTRK2 ( TrkB )、NTRK3 ( TrkC ) 遺伝子融合や、多くの腫瘍型におけるその他の腫瘍形成性変化の特定により、Trk ファミリーがヒト癌で果たす役割に再び注目されるようになったのはごく最近のことである。ヒト Trk 癌遺伝子の活性化のメカニズムは、キナーゼドメインの折り畳みに関与し、受容体が恒常的に活性なままになると考えられている。[41]一方、Trk A は乳児における癌の分化と自然退縮を誘発する可能性がある。[19]
開発中の阻害剤
FDAに承認されているTrk阻害剤はいくつかあり、臨床的にはTrk阻害剤として作用することでTrk過剰発現の影響を打ち消すことが確認されている。[42]
エントレクチニブ（旧RXDX-101）は、Ignyta社が開発した抗腫瘍活性を持つ治験薬です。これは、 trkA、 trkB、 trkC（NTRK1、 NTRK2、 NTRK3遺伝子によってコードされる）の遺伝子融合を標的とする選択的汎trk受容体チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）であり、現在第2相臨床試験中です。 [43]
「ラロトレクチニブ」は、すべてのTrk受容体（TrkA、TrkB、TrkC）の阻害剤であり、Trk融合を伴う腫瘍の治療薬として使用されています。[12]この薬の有効性を分析した臨床研究では、ラロトレクチニブは効果的な抗腫瘍治療薬であり、患者の年齢や腫瘍の種類に関係なく効率的に作用することがわかりました。さらに、この薬には長期的な副作用がなく、Trk融合の治療におけるこの薬の有益な使用を強調しています。[12]
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ニューロトロフィンのもう 1 つの共通点は、トロポミオシン受容体キナーゼ (Trk) 受容体ファミリー (チロシン受容体キナーゼ ファミリーとも呼ばれる) を介して生理学的効果を発揮することです。...
Trk受容体
すべてのニューロトロフィンは、Trk 受容体と呼ばれる相同性の高い受容体チロシンキナーゼのクラスに結合します。Trk 受容体には、TrkA、TrkB、TrkC の 3 種類が知られています。これらの膜貫通受容体は、分子量が 140 ～ 145 kDa の糖タンパク質です。各種類の Trk 受容体は、特定のニューロトロフィンに結合する傾向があります。TrkA は NGF の受容体、TrkB は BDNF と NT-4 の受容体、TrkC は NT-3 の受容体です。ただし、これらの受容体の特異性には重複があることが知られています。
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外部リンク
- 遺伝性感覚自律神経障害 IV に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW エントリ
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- Indo Y (2002 年 5 月)。「先天性無痛無汗症 (CIPA) または遺伝性感覚自律神経障害 IV 型の遺伝学。神経成長因子受容体チロシンキナーゼをコードする TRKA(NTRK1) 遺伝子の変異の臨床的、生物学的、分子的側面」( PDF )。 臨床自律神経研究。12 (Suppl 1): I20-32。doi : 10.1007/s102860200016。PMID 12102460。S2CID 22387220。
- Micera A、Lambiase A、Stampachiacchiere B、Bonini S、Bonini S、Levi-Schaffer F (2007)。「神経成長因子と組織修復リモデリング：trkA(NGFR) と p75(NTR)、2 つの受容体、1 つの運命」。サイトカイン&成長因子レビュー。18 (3–4): 245–56。doi :10.1016/j.cytogfr.2007.04.004。PMID 17531524 。
