パルタナトス

パルタナトス（ギリシャ語のΘάνατος「死」に由来）は、壊死やアポトーシスなどの他の細胞死のプロセスとは異なるプログラム細胞死の一種です。壊死は外傷性細胞死をもたらす急性細胞傷害によって引き起こされ、アポトーシスはアポトーシス細胞内シグナルによって合図される高度に制御されたプロセスですが、パルタナトスはポリ（ADPリボース） （PAR）の蓄積とミトコンドリアからのアポトーシス誘導因子（AIF）の核移行によって引き起こされます。^{[1]パルタナトスは}PARP-1依存性細胞死としても知られています。PARP-1は、極度のゲノムストレスに反応して過剰に活性化されるとパルタナトスを媒介し、AIFの核移行を引き起こすPARを合成します。^[2]パルタナトスは、世界中で何億人もの人々を苦しめている病気に関係しています。パルタナトスが関与するよく知られた疾患には、パーキンソン病、脳卒中、心臓発作、糖尿病などがあります。^{[引用が必要]また、糖尿病や}肥満などのさまざまな疾患や病状の緩和治療薬として使用できる可能性もあります。^{[引用が必要]}

パルタナトスという用語は、2009年のレビューまで造られていませんでした。^[1]パルタナトスという言葉は、ギリシャ神話の死の擬人化で あるタナトス に由来しています。

パルタナトスは、高血糖によるミトコンドリアの活性酸素種（ROS）の産生増加を研究したYuらによる2006年の論文で初めて発見されました。[ ^{3]この現象は、}糖尿病や肥満の臨床合併症から生じる悪影響と関連しています。

研究者らは、高濃度のブドウ糖が活性酸素種の過剰生産とミトコンドリアの急速な断片化につながることに気づいた。ミトコンドリアのピルビン酸取り込みを阻害すると、ROSの増加は阻止されたが、ミトコンドリアの断片化は防げなかった。細胞を代謝不可能な立体異性体L-グルコースで培養したところ、活性酸素種の増加もミトコンドリアの断片化も観察されなかった。最終的に、研究者らは、分裂プロセスによって媒介されるミトコンドリアの断片化が、高ブドウ糖による呼吸の増加とROSの過剰生産に必要な要素であることを発見した。^[要出典]

高グルコース状態に長時間さらされると、未治療の糖尿病状態に似た症状が現れ、その影響は互いに反映されます。この状態では、暴露によりミトコンドリアの形態変化とともに ROS 生成が周期的に長期にわたって増加します。ミトコンドリア分裂が阻害されると、高グルコース環境における ROS 生成の周期的変動が防止されます。この研究は、ROS に対する細胞損傷が大きすぎると、PARP-1 が細胞死を引き起こすことを示しています。^{[引用が必要]}

ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ-1 ( PARP-1 ) は、すべての真核生物に普遍的に見られる核酵素であり、PARP-1 遺伝子によってコードされています。PARP ファミリーは、NAD (ニコチンアミドジヌクレオチド) からタンパク質ターゲットにADP-リボース単位を転移し、分岐または線状ポリマーを作成する触媒のグループです。 ^[4] PARP-1 の主要ドメインは、その機能を果たす能力を付与します。これらのタンパク質セクションには、N 末端のDNA 結合ドメイン(PARP-1 が DNA 切断を検出できるようにする)、自己修飾ドメイン (タンパク質間相互作用の鍵となるBRCA1 C 末端モチーフを持つ)、およびNAD+ フォールド (モノ ADP リボシル化毒素の特徴) を持つ触媒部位が含まれます。 ^[1]

通常、PARP-1は有糸分裂などの細胞恒常性維持に重要な様々な機能に関与しています。これらの役割のもう一つはDNA修復で、塩基損傷や一本鎖切断の修復が含まれます。^{[5] PARP-1は}ヒストン、DNAヘリカーゼ、高移動度群タンパク質、トポイソメラーゼIおよびII、一本鎖切断修復因子、塩基除去修復因子、およびいくつかの転写因子を含む多種多様な基質と相互作用します。^[1]

PARP-1は、ポリ(ADP-リボース) (PAR) を制御することで多くの役割を果たします。PARは長さが変化するポリマーで、直鎖状または分岐状です。 ^{[6]負に帯電しているため、}共有結合または非共有結合で結合するタンパク質の機能を変化させることができます。 ^[1] PARの結合親和性は分岐ポリマーに対して最も強く、長い直鎖ポリマーに対しては弱く、短い直鎖ポリマーに対しては最も弱いです。^[7] PARはまた、さまざまなヒストンにさまざまな強さで選択的に結合します。^{[7] PARP-1は、PARを標的タンパク質に結合することで、プロセス(} DNA修復、DNA転写、有糸分裂など)を調節すると考えられています。

パルタナトス経路は、遺伝毒性ストレスや興奮毒性によって引き起こされるDNA損傷によって活性化されます。^[8]この損傷はPARP-1酵素によって認識され、 PARのアップレギュレーションを引き起こします。PARは、アポトーシス誘導因子（AIF）をミトコンドリアから核に移行させ、そこでDNA断片化を誘導し、最終的に細胞死を引き起こします。^[9]この一般的な経路は、ほぼ10年前に概説されました。パルタナトスにおける分子イベントの理解にはかなりの成果が上がっていますが、経路内のすべての主要なプレーヤーを完全に特定し、メディエーター間の空間的および時間的関係がそれらにどのように影響するかを解明するための取り組みはまだ続いています。

DNAの極度の損傷は、クロマチン構造の切断や変化を引き起こし、パルタナトス経路を誘導することが示されている。^[8] DNA損傷を引き起こす刺激は、さまざまな原因から来る可能性がある。アルキル化剤であるメチルニトロニトロソグアニジンは、パルタナトス経路を誘導するためにいくつかの研究で広く使用されている。^{[10] [ 11] [12]} H ₂ O ₂、NO、およびONOO ⁻生成（酸素グルコース欠乏）など、他の多くの刺激や毒性条件もDNA損傷を引き起こすために使用されている。^{[10] [13] [14]}

曝露の程度、長さ、使用する細胞の種類、培養物の純度はすべて、経路の活性化に影響を与える要因です。^[15]クロマチン構造が変化するには、損傷が十分に深刻でなければなりません。この構造の変化は、PARP-1タンパク質のN末端ジンクフィンガードメインによって認識されます。 ^[16]このタンパク質は、一本鎖DNA切断と二本鎖DNA切断の両方を認識できます。

PARP-1タンパク質がDNA損傷を認識すると、PARの転写後修飾を触媒します。 ^[9] PARは分岐分子または線状分子として形成されます。分岐および長鎖ポリマーは、単純な短いポリマーよりも細胞に対して毒性が強いです。^[17] DNA損傷がひどいほど、核内にPARが蓄積します。十分な量のPARが蓄積すると、核から細胞質に移行します。ある研究では、PARは自由ポリマーとして移行できることが示唆されていますが、^[17]タンパク質結合PARの移行も否定できず、実際に活発に研究されています。^[8] PARは細胞質を通過し、脱分極によってミトコンドリアに入ります。^[9]ミトコンドリア内で、PARはPARポリマー結合部位を持つAIFに直接結合し、AIFをミトコンドリアから解離させます。^[18] AIFはその後核に移行し、そこでクロマチン凝縮と大規模（50Kb）DNA断片化を誘導します。^[9] AIFがこれらの効果を誘導する仕組みはまだわかっていません。現在未確認のAIF関連ヌクレアーゼ（PAAN）が存在する可能性があると考えられています。^[8]ヒトAIFにはDNA結合部位があり^[10]、これはAIFが核内のDNAに直接結合して変化を直接引き起こすことを示しています。しかし、マウスAIFにはこの結合ドメインがなく、依然としてパルタナトスを起こすことができることから^[19] 、別のメカニズムが関与しているに違いないことは明らかです。

AIFの活性化を担うPARは、細胞内でポリ(ADP-リボース)グリコヒドロラーゼ( PARG )という酵素によって制御されている。PARはPARP-1によって合成された後、PARGによって触媒されるプロセスによって分解される。^[20] PARGはPARを介した細胞死を防ぐことがわかっているが^[9]、PARGが欠失するとPARが蓄積して毒性が増加する。^[9]

PARとAIF経路が発見される前は、PARP-1の過剰活性化がNAD+の過剰消費につながると考えられていました。^[21] NAD+が枯渇すると、ATP産生が減少し、その結果生じるエネルギー損失により細胞が死滅します。^{[22] [23]}しかし、このエネルギー損失は細胞死を説明するのに十分ではないことが現在ではわかっています。PARGを欠く細胞では、PARP-1の活性化は、十分なNAD+の存在下で細胞死につながります。^[24]

パルタナトスは、いくつかの重要な理由から、アポトーシスからのユニークな細胞死経路として定義されています。主に、アポトーシスはシトクロムcの放出によって活性化されるカスパーゼ経路に依存していますが、パルタナトス経路はカスパーゼとは独立して作用することができます。^{[8]さらに、アポトーシスとは異なり、パルタナトスは大規模なDNA断片化を引き起こし（アポトーシスは小規模な断片化のみを引き起こします）、}アポトーシス小体を形成しません。^[25]

パルタナトスは壊死と類似点があるが、いくつかの違いもある。壊死は制御された経路ではなく、制御された核の断片化は起こらない。パルタナトスは壊死のように細胞膜の完全性の喪失を伴いますが、細胞の膨張は伴いません。^[26]

PAR酵素は、1993年に神経分解経路と最初に関連づけられました。一酸化窒素（NO）レベルの上昇は、ラットの海馬ニューロンのサンプルで神経毒性を引き起こすことが示されています。^[27]ニューロンに対するNOの影響をさらに詳しく調べたところ、一酸化窒素はDNA鎖に損傷を引き起こし、その損傷がPAR酵素の活性を誘発して、さらなる分解とニューロン死につながることがわかりました。PAR阻害剤は、NOレベルの上昇がある場合でも細胞死のメカニズムを停止しました。 ^[27]

PARP 活性は、毒素誘発性パーキンソン病の神経変性特性にも関連付けられています。1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン ( MPTP ) は神経毒であり、1983 年以来、患者の神経変性およびパーキンソン病様症状の発症に関連付けられています。MPTP 毒素の影響は、4 人の人々がメルピリジン ( MPPP ) 薬を路上合成しようとして偶然生成した毒素を静脈内注射したときに発見されました。^[28] MPTP と PARP の関連は、PARP 遺伝子を欠く変異細胞ではニューロンに対する MPTP の影響が減少することが研究で示されたときに後に発見されました。 ^[29]同じ研究では、MPTP の存在下で ドーパミン産生細胞で PARP 活性化が大幅に増加することも示されました。

α-シヌクレインは、DNAに結合してDNA修復を調節するタンパク質である。^[30]パーキンソン病 の重要な特徴は、α-シヌクレインの病的な蓄積と凝集である。パーキンソン病患者のニューロンでは、α-シヌクレインはレビー小体と呼ばれる細胞質内構造に原線維として沈着する。病的なα-シヌクレインの形成は、 PARP1の活性化、ポリ(ADP)リボース生成の増加、および病的なα-シヌクレイン形成のさらなる加速と関連している。^[31] このプロセスは、パルタナトスによる細胞死につながる可能性がある。^[31]

細胞死経路としてのパルタナトスは、神経系以外の特定の組織損傷に関連するいくつかの症候群とますます関連付けられています。これは、ストレプトゾトシン（STZ）誘発性糖尿病のメカニズムで強調されています。STZは人体で自然に生成される化学物質です。しかし、高用量では、STZはインスリンを産生する膵臓β細胞を損傷し、糖尿病症状を引き起こすことが示されています。 ^[32] STZによるβ細胞の劣化は、PARP合成阻害剤がインスリン合成に対するSTZの影響を低下させることが研究で示された1980年にPARPに関連付けられました。PARPを阻害すると、膵臓組織はインスリン合成レベルを維持し、STZ毒素レベルが上昇してもβ細胞の劣化を軽減します。^[33]

PARP活性化は、関節炎^[34] 、大腸炎^[35]、肝毒性^[36]とも予備的に関連付けられている。

パルタナトス経路は多段階であるため、治療に使用するためにその活性化と阻害を化学的に操作することができます。この急速に発展している分野は現在、慢性変性疾患の治療薬としてPARP阻害剤の使用に焦点が当てられているようです。これは、現在臨床試験が行われているミダゾキノリノンやイソキノリンジオンなどの第3世代阻害剤に至りました。^[8]

もう一つの治療法は、パルタナトス経路を利用して癌細胞にアポトーシスを誘導することですが、理論段階を越えた治療法はまだありません。^[8]

• アポトーシス誘導因子
• プログラム細胞死
• パルプ1