下垂

パラプトーシス（ギリシャ語のπαρά para、「関連している」およびアポトーシスに由来）は、プログラム細胞死の一種であり、形態学的にはアポトーシスおよびネクローシスとは異なる。パラプトーシスの定義的特徴は、カスパーゼの活性化および阻害に依存しない細胞質 空胞化、およびアポトーシス形態の欠如である。パラプトーシスは、膜小疱形成、クロマチン凝縮、および核断片化など、アポトーシスの特徴的な特徴のいくつかを欠いている。アポトーシスおよび他のタイプのプログラム細胞死と同様に、細胞は自身の死を引き起こすことに関与しており、遺伝子発現が必要である。これは、細胞の 損傷によって生じる非プログラム細胞死であるネクローシスとは対照的である。

パラプトーシスは、いくつかの発達性細胞死や神経変性細胞死で発見されており、またいくつかの抗がん剤によっても誘発されます。

パラプトーシスは、2018年のレビュー記事では細胞死命名委員会によって細胞死の一形態として認識されていませんでした。この用語の使用は、委員会の2012年の改訂で明確に推奨されていませんでした^[1]

「パラプトーシス」という用語が最初に報告されたのは、2000年のサビーナ・スペランディオらによるものである。この研究グループは、ヒトインスリン様成長因子1受容体（IGF-1R）を使用して293T細胞とマウス胎児線維芽細胞で細胞死を刺激し、他の形態の細胞死との明確な違いを観察した。彼らは「パラプトーシス」という用語を造語したが、これはギリシャ語の前置詞「パラ」（隣にある、または関連する）とアポトーシスに由来する。^{[2] [3]}

スペランディオはパラプトーシスという用語を最初に発表したが、パラプトーシスの特性を持つ細胞死が観察されたのはこれが初めてではなかった。「細胞質」や「タイプ3細胞死」などの用語は、以前にもこれらの形態の細胞死を説明するために使用されていた。これらの形態は形態学的にパラプトーシスと非常に類似しており、当初これらの形態の1つとして説明された細胞死のいくつかの例は、パラプトーシスの発生である可能性がある。^{[2] [4]}

パラプトーシスは、アポトーシスと壊死の特徴を独自に組み合わせたタイプ III プログラム細胞死の一種です。パラプトーシスでは、核の断片化、アポトーシス小体の形成、またはクロマチン凝縮の明確な実証は示されません。これらはすべてアポトーシスで見られます。パラプトーシスは、特徴的な細胞質液胞形成、後期ミトコンドリアの膨張^[2]および凝集^[6 ]を含む、壊死に匹敵するやや原始的な細胞死の経路^[5]を示します。液胞の数とサイズは時間の経過とともに増加します。最終的に、液胞のサイズは元に戻せないポイントに達し、細胞は回復できなくなります。^[6]

アポトーシスと同様に、染色技術は、ホスファチジルセリンが細胞膜の細胞質（内側）の葉から細胞表面または外側の葉へと転座することを強調することによって、パラプトーシス細胞を識別するために使用することができます。^[7]

下垂体の形態変化は神経系の発達中に起こる形態変化と似ている。^[2]

ほぼすぐに、丸い細胞、細胞質の再編成、パラプトーシスを起こしている細胞の空胞化などの主要な構造的再配置が光学顕微鏡で観察されます。^[8]ミトコンドリアと小胞体の物理的な拡大があります。この腫れた外観は、細胞内イオンの不均衡と最終的な浸透圧溶解に起因する可能性があります。破裂すると、（1）高移動度グループB-1（ HMGB1）^[9] （2）熱ショックタンパク質^[10] および（3）その他のさまざまなプロテアーゼを含む粒子と物質が放出されます。これらの物質は「危険信号」であり、炎症を引き起こします。^[11]

プログラム細胞死の特定のテンプレートは、 de novoタンパク質合成に依存することが知られていますが、293T細胞におけるIGFIR-ICによって誘導されるパラプトーシス細胞死は、アクチノマイシンDとシクロヘキシミドによって阻止され、転写と翻訳への依存を示しています。^[2]

パラプトーシスの誘導は、受容体レベルでIGF-IRを使用することにより、 MAPKとJNKという2つの正のシグナル伝達経路を介して媒介されることが判明しています。そのため、これらの経路の特定のタンパク質キナーゼを阻害することでパラプトーシスを予防することができます。 ^[4]

AIP1はカルボキシル末端を介してエンドフィリンと相互作用し、細胞内液胞形成を誘導することができる。^[12] AIP1/Alixはパラプトーシスの「最初の特異的阻害剤」であると判定された。^[4]

パラプトーシス様表現型は、非受容体チロシンキナーゼc-Srcの過剰活性化後のヒト大腸癌細胞でも報告されており、パラプトーシスにおけるSrcシグナル伝達の関与の可能性を示唆している。^[13]

293T細胞でIGFIR-ICによって誘導された細胞死は、カスパーゼ活性を伴わない細胞死を示した。これは、プロアポトーシスタンパク質Baxがカスパーゼ活性化と細胞死を誘導したアポトーシスと比較したものである。さらに、研究では、カスパーゼ阻害剤（zVAD.fmk、p53、BAF）、X染色体結合阻害剤（xiap）、およびBcl-xL（Bcl-2ファミリーから）は、IGFIR-ICによって誘導された293T細胞の細胞死を妨げなかったことがわかった。したがって、パラプトーシスは、アポトーシス阻害剤の影響を受けない点でアポトーシス（細胞死タイプ1）とは異なると結論付けられた。^[2]

アポトーシスでは、クロマチンタンパク質であるHMGB1が核内に保持され、アポトーシス小体の形成につながりますが、パラプトーシスではHMGB1が放出されます。^[14]

パラプトーシスとオートファジー細胞死（細胞死タイプ2）の間で観察された最も決定的な違い（2014年4月現在）は、オートファジー細胞死に見られる特徴的なオートファジー小胞がパラプトーシスには存在しないことである。^[2]予想通り、オートファジー細胞死阻害剤（例えば、3-メチルアデニン）はパラプトーシスを阻害するのに効果がない。^[8]

細胞はパラプトーシスを起こす際に形態学的変化とタンパク質構造の変化の両方を経験します。パラプトーシス中には構造、シグナル伝達、ミトコンドリアタンパク質の変化がすべて観察されています。^[8]

下垂中の細胞では：

α-チューブリンはエンドソームとゴルジ体（明膜）に集中しており、細胞質と暗膜（ミトコンドリアとリソソームで構成）にはそれほど多く存在しません。 ^[8]

β-チューブリンは全体的にパラプトシス細胞分画で減少している。 ^[8]

トロポミオシンは、α-チューブリンと同様に、エンドソームとゴルジ体に多く存在し、細胞質と暗膜には存在量が減少しています。 ^[8]

PEBP、またはRafキナーゼ 阻害タンパク質（RKIP）はパラプトーシス細胞で減少しており、その結果生じるPEBPおよび/または他のキナーゼ阻害剤のダウンレギュレーションはMAPKおよびJNK経路への関与を示していると思われます。PEBPの減少によりMAPKおよびJNKのレベルが蓄積し、細胞死を誘発するのに十分なレベルに達するためです。^[8]

ATP合成酵素は複数のサブユニットから構成されており、ミトコンドリアに存在します。下垂が起こると、P20でATP合成酵素βサブユニットの量が多くなることが示されました。^[8]

ミトコンドリア染色では、プロヒビチン濃度が上昇した丸いパラプトシス細胞がミトコンドリアネットワークの再編成を受けていることが明らかになった。^[8]

パラプトシス細胞ではプロヒビチンが3.4倍増加した。パラプトシス刺激と結合したプロヒビチン濃度の上昇は、カスパーゼ阻害剤では抑制できない細胞死を引き起こす可能性がある。^[8]

多くの抗癌物質が広範囲のヒト癌細胞にパラプトーシスを引き起こすことが示されています。これには天然資源由来の化合物^{[15] [16]} や金属錯体^{[17] [18]}が含まれます。パラプトーシスは、アポトーシス抵抗性癌を治療する方法として癌研究の関心領域でもあります。^{[15] [19]}

パクリタキセルは、一般にタキソールという商品名で流通しており、乳がんや卵巣がんの治療に使用される抗がん剤です。ある研究では、高濃度（70μM）ではパラプトーシス様細胞死を誘導することが示されており、アポトーシス抵抗性がんの治療に重要なメカニズムとなる可能性があります。^[19]

研究者らは、パーム油由来のビタミンEの一種であるγ-トコトリエノールが大腸がん細胞にパラプトーシス様細胞死を誘導することを発見したと報告している。パラプトーシスを誘導するとともに、γ-トコトリエノールは腫瘍の発達に関与するWntシグナル伝達経路も抑制した。これら2つの特徴を組み合わせることで、大腸がんを治療する新たなメカニズムが生まれる可能性がある。^[16]

蒸したアメリカ人参の抽出物は「大腸がん細胞を強力に殺す」と報告されている。^[20] 具体的には、プロトパナキサジオールの誘導体であるRg3 と Rh2 が、抽出物に含まれる主要なジンセノサイドである。^[20] 大腸がん細胞株HCT116では、細胞質の空胞化が Rh2 によって誘導されている。^[21]さらに、Rh2 誘導性の空胞化は MEK1/2 特異的阻害剤U0126、シクロヘキシミドによって阻害された。^{[21]これにより、パラプトーシスの 2 つの特徴的な性質、} MAP キナーゼを介したシグナル伝達と必要なタンパク質翻訳が確認された。^[4] Rh2 はまた、 NF-κBシグナル伝達経路 を活性化するROSレベルの上昇を誘導するが、 NACまたはカタラーゼで ROS を阻害すると、 NF-κBシグナル伝達の活性化が防止され、Rh2 誘導性の細胞死がさらに促進される。これは、Rh2 の抗酸化物質強化抗がん作用を示唆している。^[21]

ホノキオールは、モクレン科植物から抽出された化合物で、ヒト白血病細胞にパラプトーシスを誘発することができる。NB4細胞株では、パラプトーシスが細胞死の主な方法であった。K562細胞では、アポトーシスが主なメカニズムであり、パラプトーシスは時折見られる。^[15]研究者らは、これは白血病細胞死が複数の経路によって誘発される可能性があることを示唆していると述べた。^[15]

ある実験では、ホスフィン銅(I)錯体が小胞体ストレスを誘導し、大腸癌細胞にパラプトーシスを引き起こした。^[17]別の銅錯体であるA0チオキソトリアゾール銅(II)錯体も、小胞体ストレスと細胞質空胞化を介してHT1080線維肉腫細胞にパラプトーシスを引き起こした。酸化グルタチオンの増加やプロテアソーム活性の阻害などの細胞毒性効果に加えて、A0はカスパーゼ3の活性を阻害し、アポトーシスを阻害してパラプトーシスによる細胞死を引き起こす可能性がある。^[18]

哺乳類の腫瘍抑制因子p53の活性は、p53 のアイソフォームである p44のレベルに依存します。p44 を過剰発現させたトランスジェニック マウスの実験では、 IGF-1Rの過剰活性化が起こり、その結果、老化と死が加速しました。マウスはまた、記憶の形成と想起に関連する脳の領域で神経細胞死を経験しました。この IGF-1R 誘発性神経変性は、パラプトーシスとオートファジー細胞死の両方によって引き起こされました。^{[22] IGF-1R は神経変性疾患の研究の重要な分野であり、IGF-1R レベルの上昇を含む IGF-1R シグナル伝達の欠陥が}アルツハイマー病患者の脳で発見されています。^[23]

パラプトーシスに似たプログラム細胞死は、植物と原生生物の両方で観察されている。動物に見られるようなアポトーシス死は、植物細胞の細胞壁が貪食を防ぐため、植物では起こらない。タバコの実験では、ブレオマイシンを使用して細胞の DNA に二重鎖切断を誘発した。これにより、細胞はパラプトーシスと同様に、かなりの空胞化と DNA 断片化およびカスパーゼ阻害のないプログラム細胞死を起こした。^[24]藻類Dunaliella viridis の研究では、原生生物が環境刺激に応じて、パラプトーシスやアポトーシスを含むいくつかのタイプのプログラム細胞死を起こす能力があることが実証された。^[25] これらの要因の組み合わせにより、パラプトーシスはさまざまな生命体にわたって保存されているプログラム細胞死の祖先形態である可能性があるという推測が導かれた。^[24]

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