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NMDA 受容体拮抗薬は、 N-メチル-D-アスパラギン酸受容体 ( NMDAR )の作用を拮抗、または阻害する薬剤の一種です。これらは一般に人間や動物の麻酔薬として使用され、誘発される麻酔状態は解離性麻酔と呼ばれます。
ペチジン、レボルファノール、メタドン、デキストロプロポキシフェン、トラマドール、ケトベミドンなど、いくつかの合成オピオイドは、NMDAR拮抗薬としても機能します。
ケタミン、デキストロメトルファン（DXM）、フェンシクリジン（PCP）、メトキセタミン（MXE）、亜酸化窒素（N 2 O）などの一部のNMDA受容体拮抗薬は、解離性、幻覚性、多幸感作用があるため、娯楽用薬物として使用されることがあります。娯楽目的で使用される場合、これらは解離性薬物に分類されます。
用途と効果
NMDA受容体拮抗薬は、緊張性麻痺、健忘、鎮痛を特徴とする解離性麻酔と呼ばれる状態を引き起こします。[1]ケタミンは、他の麻酔薬よりも呼吸や循環を抑制しないため、病歴が不明な緊急患者や火傷患者の治療に好んで用いられる麻酔薬です。[2] [3]デキストロメトルファン（世界で最も一般的に使用されている咳止め薬の1つ[4] ）の代謝物であるデキストロルファンは、NMDA受容体拮抗薬として知られています。
NMDA受容体の機能低下は、数多くの有害な症状と関連している。例えば、脳の老化に伴って起こるNMDA受容体の機能低下は、加齢に伴う記憶障害の一部の原因である可能性がある。[5]統合失調症もNMDA受容体の機能異常と関係がある可能性がある（統合失調症のグルタミン酸仮説）。[6]「キヌレン酸仮説」によると、別のNMDA拮抗薬であるキヌレン酸の濃度上昇は、統合失調症の症状を悪化させる可能性がある。 [7] NMDA受容体拮抗薬はこれらの問題を模倣する可能性があり、時には精神病に似た症状である「精神異常」の副作用を引き起こす。 NMDA受容体阻害剤によって引き起こされる副作用には、幻覚、妄想、混乱、集中力の低下、興奮、気分の変化、悪夢、[8]緊張病、[9]運動失調、[10]麻酔、[11]学習障害および記憶障害などがあります。[12]
これらの精神異常作用のため、NMDA受容体拮抗薬、特にフェンシクリジン、ケタミン、デキストロメトルファンは娯楽用薬物として使用されている。これらの薬物は麻酔用量以下では軽度の刺激作用があり、高用量では解離や幻覚を誘発し始めるが、これらの作用とその強さは薬物によって異なる。[13]
ほとんどのNMDA受容体拮抗薬は肝臓で代謝される。[14] [15]ほとんどのNMDA受容体拮抗薬を頻繁に投与すると耐性が生じ、肝臓がNMDA受容体拮抗薬を血流からより早く排除するようになる。[16]
NMDA受容体拮抗薬も抗うつ薬として研究されています。ケタミンは、臨床現場で投与後、持続的な抗うつ効果をもたらすことが実証されています。2019年、ケタミンのNMDA拮抗薬エナンチオマーであるエスケタミンが、米国で抗うつ薬としての使用が承認されました。[17] 2022年、Auvelityがうつ病の治療薬としてFDAに承認されました。[要出典]この配合薬には、NMDA受容体拮抗薬 であるデキストロメトルファンが含まれています。
神経毒性
オルニー病変は、げっ歯類で観察されるニューロンの大量空胞化を伴う。[18] [19]しかし、これは人間の使用の有効なモデルではないと示唆する人が多く、霊長類で行われた研究では、神経毒性を引き起こすには大量かつ慢性的な使用が必要であることが示されています。[20] [21] 2009年のレビューでは、ヒトにおけるケタミン誘発性ニューロン死の証拠は見つかりませんでした。[22]しかし、NMDA拮抗薬PCPおよびケタミンの長期または大量使用者では、一時的および永続的な認知障害が発生することが示されています。大規模な縦断的研究では、現在頻繁にケタミンを使用している人には中程度の認知障害があるのに対し、まれにしか使用しない人や以前に大量に使用していた人にはないことがわかりました。[23] NMDA受容体拮抗薬による神経毒性のリスクを軽減する薬剤が多数見つかっています。クロニジンやグアンファシンなどの中枢作用性α2作動 薬は、NMDA神経毒性の病因を最も直接的に標的とすると考えられています。NMDA拮抗薬の神経毒性を阻害することが知られているさまざまな神経伝達物質系に作用する他の薬剤には、抗コリン薬、ジアゼパム、バルビツール酸、[24]エタノール、[25] 5-HT 2Aセロトニン受容体作動薬、[26]抗けいれん薬、[27]およびムシモール[28]があります。
過剰な興奮毒性の治療の可能性
NMDA受容体の過剰活性化は興奮毒性に関係しているため、NMDA受容体拮抗薬は、ベンゾジアゼピン離脱、外傷性脳損傷、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性疾患など、興奮毒性を伴う症状の治療に大きな期待が寄せられている。これはオルニー病変を発症するリスクによって相殺され、[29]この神経毒性を防ぐ薬剤を見つける研究が始まっている。[25] [28] NMDA受容体拮抗薬を含む臨床試験のほとんどは、薬剤の望ましくない副作用のために失敗している。受容体は正常なグルタミン酸神経伝達にも重要な役割を果たすため、受容体を阻害すると副作用が生じる。しかし、これらの結果はまだヒトで再現されていない。[30]アミトリプチリンなどの軽度のNMDA受容体拮抗薬は、ベンゾジアゼピン離脱に有効であることがわかっている。[31]
作用機序
NMDA 受容体は、脳と脊柱のニューロン間で電気信号を伝達するイオンチャネル型受容体です。電気信号が通過するには、NMDA 受容体が開いている必要があります。開いたままにするには、グルタミン酸とグリシンがNMDA 受容体に結合する必要があります。グリシンとグルタミン酸が結合し、イオンチャネルが開いている NMDA 受容体は、「活性化」と呼ばれます。
NMDA受容体を不活性化する化学物質は拮抗薬と呼ばれます。NMDAR拮抗薬は4つのカテゴリーに分類されます。競合拮抗薬は神経伝達物質グルタミン酸部位への結合を阻害します。グリシン拮抗薬はグリシン部位への結合を阻害します。非競合拮抗薬はNMDARアロステリック部位への結合を阻害します。非競合拮抗薬はイオンチャネル内の部位への結合を阻害します。[10]
例
競争相手
- AP5（APV、R-2-アミノ-5-ホスホノペンタノエート）。[32]
- AP7（2-アミノ-7-ホスホノヘプタン酸）。[33]
- CGP-37849 [34]
- CPPene（3-[(R)-2-カルボキシピペラジン-4-イル]-プロプ-2-エニル-1-ホスホン酸）。[35]
- セルフォテル：抗不安薬、抗けいれん薬ですが、神経毒性作用がある可能性があります。
競争力のないチャンネルブロッカー
- 3-MeO-PCP : PCPの類似体
- 8A-PDHQ : 高親和性 PCP 構造類似体。
- アマンタジン：パーキンソン病、インフルエンザ、アルツハイマー病の治療に使用される。[36] [37]
- アトモキセチン：ADHDの治療に使用されるノルエピネフリン再取り込み阻害剤。[38]
- AZD6765。
- アグマチン: NMDA 受容体およびその他の陽イオンリガンド依存性チャネルをブロックします。オピオイド鎮痛を増強することもできます。
- アルギオトキシン:コガネグモ ( Araneus gemmaおよびArgiope lobata )が産生するポリアミン毒素
- クロロホルム：初期の麻酔薬。
- シクロプロパン：初期の麻酔薬。
- デルセミネ: 神経保護作用を持つ SSRI です。
- デスフルラン：吸入麻酔薬。
- デキストラロルファン: デキストロメトルファンのより強力な類似体。
- デキストロメトルファン：市販の咳止め薬に含まれる鎮咳剤。[39]
- デキストロメトルファン：デキストロメトルファンの活性代謝物。[39]
- デキストロメタドン：オピオイド受容体に対する親和性が低く、動物モデルにおいて急速な抗うつ効果を示す薬物メタドンの（ S ）エナンチオマー。
- ジフェニジン：インターネットで販売されているデザイナードラッグおよびPCP類似体。 [40]
- ジゾシルピン（MK-801）：科学研究に使用される実験薬。[41]
- エタノール:アルコールとしても知られ、広く使用されている麻薬。
- エチシクリジン: フェンシクリジンよりもわずかに強力な解離性麻酔薬ですが、吐き気や不快な味がより強く、消化器系の不調のため開発初期に中止されました。
- ガシクリジン：神経保護のために開発された実験薬であり、耳鳴りの治療薬として研究されている。[42]
- ハロタン：吸入麻酔薬。
- イソフルラン：吸入麻酔薬。
- ケタミン：抗うつ作用を持つ解離性幻覚剤。人間や動物の麻酔薬として、また治療抵抗性うつ病の双極性障害患者の治療薬として使用され、中枢神経系への効果を目的とした娯楽目的にも使用される。[43]
- マグネシウム。
- メマンチン：アルツハイマー病の治療薬。[44]
- メトキセタミン: インターネットで販売されている新しい合成ドラッグ。[要出典]
- メトキシジン：4-MeO-PCP。
- ミノサイクリン[45 ]
- ネラメキサン: 向知性作用、抗うつ作用を持つメマンチン類似体。ニコチン性アセチルコリン拮抗薬でもある。
- ニトロメマンチン：新規メマンチン誘導体。[46]
- 亜酸化窒素：特に歯科における麻酔に使用される。[47]
- PD-137889 : ケタミンの約 30 倍の効力を持つ強力な NMDA 受容体拮抗薬。動物実験では PCP の代替品として使用されています。
- フェンシクリジン: 以前は医療で使用されていた解離性麻酔薬ですが、精神異常作用の発生率が比較的高いため、1960 年代に後継のケタミンに取って代わられ、開発が中止されました。娯楽目的で乱用され、ほとんどの国で法的に規制されています。
- レマセミド：低親和性拮抗薬であり、ナトリウムチャネル遮断薬でもある。
- ロリシクリジン: フェンシクリジンの効力は弱い類似体ですが、乱用されることはほとんどないようです。
- セボフルラン：吸入麻酔薬。
- テノシクリジン: フェンシクリジンの類似体で、より強力です。
- チレタミン：動物用麻酔薬。[48]
- エリプロジル：神経保護作用を持つ抗けいれん薬。
- エトキサドロール：PCP に似た強力な解離剤。
- デキソキサドロール：エトキサドロールに類似。
- WMS-2539：デキソキサドロールの強力なフッ素化誘導体。[49]
- NEFA : 中程度の親和性拮抗薬。
非競合的拮抗薬
- アプチガネル（セレスタット、CNS-1102）：NMDA受容体のチャネル内のMg 2+結合部位に結合します。
- HU-211 ：強力なカンナビノイドHU-210のエナンチオマーで、カンナビノイド効果を持たず、代わりに強力な非競合的NMDA拮抗薬として作用する。[50]
- ヒューペルジンA [ 51] [52] [53]
- ジペプチドD-Phe-L-Tyr。[54]はイフェンプロジル様のメカニズムによりNMDA/Gly誘導電流を弱く阻害すると考えられる。
- イボガイン：キョウチクトウ科の植物に含まれる天然アルカロイド。限られた証拠ではあるが、オピオイドやその他の依存症の治療に使用されてきました。[55] [56]
- レマセミド：主代謝物は結合部位に対する親和性が低い非競合的拮抗薬である。[57]
- リンコフィリンは、クラトムとアカネ科に含まれるアルカロイドです。
- ガバペンチン：糖尿病性神経障害によく使用されるカルシウムα2δリガンド。[58]
グリシン拮抗薬
これらの薬はグリシン結合部位に作用します。
- ラパスチネル（GLYX-13）（弱い部分作動薬、IA = 約20％）。
- NRX-1074（弱い部分作動薬）。
- 7-クロロキヌレン酸[ 59]
- 4-クロロキヌレニン(AV-101) ( 7-クロロキヌレン酸のプロドラッグ)。
- 5,7-ジクロロキヌレン酸[ 60]
- キヌレン酸（天然に存在する拮抗薬）。[61]
- TK-40（GluN1グリシン結合部位における競合的拮抗薬）。[62]
- 1-アミノシクロプロパンカルボン酸（ACPC）。
- L-フェニルアラニン。[63]天然に存在するアミノ酸（シルト回帰による平衡解離定数（K B）は573μM [64]）。
- キセノン：麻酔薬[65]
効力
競争力のないチャンネルブロッカー
参照
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