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| 臨床データ | |
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| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ２ |
| モル質量 | 261.365 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
エトキサドロール（CL-1848C）は、NMDA拮抗薬であることが確認されている解離性 麻酔薬であり、動物においてPCPと同様の効果を発揮します。[1] [2]エトキサドロールは、別の関連薬であるデキソキサドロールとともに、人間に使用するための鎮痛剤として開発されましたが、患者から悪夢や幻覚などの副作用が報告されたため、1970年代後半に開発は中止されました。[3] [4] [5]
化学構造
フェニシクリジン（PCP）、テノシクリジン（TCP）、エトキサドロールおよびその前駆体であるデキソキサドロールは、類似した化学構造を持っています。[6]これらの薬物はすべて神経系に同様に作用し、麻酔および鎮痛作用を持つ解離性 幻覚剤として作用します（つまり、通常の感覚信号を妨害し、あらゆる感覚様相の幻覚に置き換えます） 。
薬力学
エトキサドロールは非競合的 NMDA受容体拮抗薬である。[7]エトキサドロールはNMDA受容体のPCP結合部位に高い親和性で結合する（Ki = 107 nM 、放射性標識TCPの置換により決定）。[1] [3]通常、不活性化NMDA受容体はチャネル内にマグネシウム（Mg 2+）ブロックを持ち、陽イオンの通過をブロックする。[8]
神経伝達物質 グルタミン酸がNMDA 受容体に結合し、シナプス後 細胞膜が脱分極すると (シナプス後細胞が活性化されるため)、NMDA 受容体チャネルのマグネシウムブロックが置換されます。カルシウム(Ca 2+ )とナトリウム (Na + )は開いたチャネルから細胞内に入り、カリウム (K + )は細胞から出ることができます。エトキサドロールは、イオンチャネルのマグネシウムブロックのすぐ上にあるPCP部位に結合してNMDA受容体に拮抗します。マグネシウムブロックが置換されると、エトキサドロールはNMDA 受容体チャネルをブロックし、陽イオンがチャネルに出入りするのを防ぎます。この作用機序は、PCP、TCP、ケタミン、デキソキサドロールにも当てはまります。
エトキサドロールの結合はNMDA受容体の他の部位の結合親和性には影響を及ぼさないことが、放射性標識TCPがエトキサドロールに置換されることを示す結合研究によって判明している（エトキサドロールがない場合のTCP結合： Ki = 19.2 x 10 −9 M、B max = 1.36 pmol/mgタンパク質、エトキサドロールがある場合のTCP結合：Ki = 21.7 x 10 −9 M、B max = .66 pmol/mgタンパク質）。[9]
エトキサドロールは麻酔・鎮痛効果があるにもかかわらず、ベンゾジアゼピン、ムスカリン性アセチルコリン、μオピオイド受容体と相互作用しません。[9]しかし、エトキサドロールはドーパミン 報酬経路 に作用し、その強化特性を説明しています。[6]
薬物動態
エトキサドロールは静脈内（IV）投与後90秒で効果を発揮し、その麻酔効果は通常30分から1時間持続します。[5] [10]エトキサドロールは静脈内投与されるため、生物学的に利用可能な用量は常に投与量と同じです。エトキサドロールの鎮痛効果は、患者が意識を取り戻してから最大2時間以上持続することがあります。[11]
エトキサドロールは親油性であり、血液脳関門を容易に通過することができます。親油性構造のため、エトキサドロールは脂肪組織や臓器（肝臓など）に吸収されます。エトキサドロールは呼吸器系や心臓血管系にも作用します。[10]
処理
エトキサドロールは、手術のために特に長時間の麻酔を必要とする患者のための麻酔薬として意図されていました。麻酔薬として、エトキサドロールはケタミンよりも強力ですが、 PCPよりも強力ではありません。[11]
エトキサドロールは強力な鎮痛剤でもある。エトキサドロールを投与された患者は、麻酔から目覚めたときに痛みを感じたが、気にはならなかったと報告することが多い。[5]手術を受ける患者にエトキサドロールを投与した 後は、術後鎮痛剤が必要になることはほとんどありません。
エトキサドロール（ケタミン、デキソキサドロール、その他のPCP様薬剤とともに）は抗けいれん薬であり、通常は発作を誘発するペンチレンテトラゾール（PTZ）を投与されたマウスの強直発作を予防します。[12]
副作用
ケタミンと同様に、エトキサドロールは心拍数と呼吸数の増加を引き起こします。[10]エトキサドロールは嘔吐を引き起こすこともあります。[5]エトキサドロールは高用量では、痙攣や立ち直り反射の消失など、筋肉系への影響も示します。[13]過剰に投与すると、エトキサドロールは呼吸器系に致命的となる可能性があります。非常に高用量（> 20 mg/kg）のエトキサドロールを投与されたサルは、明らかな呼吸不全で死亡しました。
エトキサドロールは、楽しい夢から恐ろしい夢、嫌悪感を伴う夢まで、多種多様な夢を生み出します。 [11]エトキサドロールを投与された患者の約半数が楽しい夢を報告し、25%が不快な夢を報告し、残りの25%はまったく夢を見ませんでした。そのような夢は、「浮遊感」、「ふわふわ感」、「この世のものとは思えない」などとよく表現されます。夢や幻覚は18～24時間続くことがあります。まれに、エトキサドロールは回復期間中に精神病的活動の期間を誘発することがあります。 [5]
脳内では、エトキサドロールは静脈内投与後4～6時間でセロトニンの合成を対照速度の50～60%に遅くし、ドーパミンの合成速度を正常速度の最大200%まで速めます。[5]
他の多くの薬物（コカインなど）と同様に、エトキサドロールは強化特性を示すことがわかっています。サルはレバーを押すパラダイムでエトキサドロール、デキソキサドロール、またはPCPを自己投与します。[6]
参考文献
- ^ ab Thurkauf A, Zenk PC, Balster RL, May EL, George C, Carroll FI, et al. (1988年12月). 「強力なフェンシクリジン様アゴニスト、エトキサドロールの合成、絶対配置、分子モデリング研究」. Journal of Medicinal Chemistry . 31 (12): 2257–63. doi :10.1021/jm00120a004. PMID 2903930.
- ^ Thurkauf A、Mattson MV、Richardson S、Mirsadeghi S、Ornstein PL、Harrison EA、他 (1992 年 4 月)。「フェンシクリジン様薬剤として期待されるジオキソラン類のデキソキサドロールおよびエトキサドロールの類似体。合成と構造活性相関」。Journal of Medicinal Chemistry。35 ( 8): 1323–9。doi :10.1021/jm00086a001。PMID 1349351 。
- ^ ab Sax M, Wünsch B (2006). 「デキソキサドロールとエトキサドロールの類似体の構造とNMDA受容体親和性の関係」. Current Topics in Medicinal Chemistry . 6 (7): 723–32. doi :10.2174/156802606776894483. PMID 16719812.
- ^ Aepkers M、Wünsch B (2005 年 12 月)。「デキソキサドロールおよびエトキサドロール由来の非競合的 NMDA 受容体拮抗薬の構造親和性関係研究」。Bioorganic & Medicinal Chemistry。13 ( 24): 6836–49。doi :10.1016/ j.bmc.2005.07.030。PMID 16169732 。
- ^ abcdef Frederickson EL、Longnecker DE、Allen GW (1976 年 5 月～6 月)。「新しい静脈麻酔薬の臨床研究 - エトキサドロール塩酸塩 (CL-1848; U-37862A)」。麻酔と鎮痛。55 (3 ) : 335～9。doi : 10.1213 /00000539-197605000-00010。PMID 5921。S2CID 45801472 。
- ^ abc Brady KT、Woolverton WL、Balster RL（1982年1月）。「サルにおけるエトキサドロールとデキソキサドロールの弁別刺激と強化特性」。薬理学と実験治療学ジャーナル。220 （1）：56–62。PMID 6118431 。
- ^ Domino EF (1992年1月). 「人間の意識の化学的解離：非競合的NMDA受容体拮抗薬に焦点を当てる」（PDF） . Journal of Psychopharmacology . 6 (3): 418–24. doi :10.1177/026988119200600312. hdl : 2027.42/68872 . PMID 22291389. S2CID 17738916.
- ^ Paradiso MF、Bear BW、Connors MA (2007)。神経科学：脳の探究（第3版）。フィラデルフィア、ペンシルバニア州：Lippincott Williams & Wilkins。pp. 154–155。ISBN 978-0781760034。
- ^ ab Thurkauf A, Mattson MV, Huguenin PN, Rice KC, Jacobson AE (1988年10月). 「エトキサドロール-メタ-イソチオシアネート：フェンシクリジン結合部位に対する強力でエナンチオ選択的な求電子親和性リガンド」. FEBS Letters . 238 (2): 369–74. doi :10.1016/0014-5793(88)80514-3. PMID 2901991. S2CID 22308090.
- ^ abc Traber DL、Priano LL、Wilson RD（1970年11月）。「新しい解離性麻酔薬CL 1848Cの犬の心血管系および呼吸器系への影響」。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics。175 （ 2）：395–403。PMID 5481707。
- ^ abc Wilson RD、Traber DL、Barratt E、Creson DL、Schmitt RC、Allen CR (1970 年 3 月～4 月)。「CL-1848C の評価: 正常なヒトボランティアにおける新しい解離性麻酔薬」。麻酔と鎮痛。49 (2) : 236～41。doi : 10.1213 / 00000539-197003000-00011。PMID 4931158。S2CID 33036876 。
- ^ Hayes BA、 Balster RL（1985年10月）。「マウスにおけるフェンサイクリジン様薬物の抗けいれん作用」。European Journal of Pharmacology。117（1）：121–5。doi ：10.1016/0014-2999（85）90480-7。PMID 4085541 。
- ^ ヒダルゴ J、ディレオ RM、力丸 MT、グズマン RJ、トンプソン CR (1971 年 3 月 - 4 月)。 「新しい解離性麻酔薬であるエトキサドロール（CL-1848C）：霊長類および他の種における研究」。麻酔と鎮痛。50 (2): 231–9。土井：10.1213/00000539-197103000-00016。PMID 4994714。S2CID 29976263 。